1、侵袭性真菌感染的诊断及卡泊芬净在治疗中的应用,内容概要,侵袭性真菌感染的诊断卡泊芬净在侵袭性真菌感染治疗中的应用 经验性治疗 念珠菌感染 曲霉感染,侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI),真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引起组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程 发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用以往称深部真菌感染或系统性真菌感染,中华医学会重症医学分会 ICU真菌指南，2007,ICU患者IFI的高危因素,ICU患者病情危重且复杂侵入性监测和治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病皮质
2、激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用器官移植广泛开展肿瘤化疗/放疗、HIV感染等重症患者生存时间和ICU住院时间延长,中华医学会重症医学分会 ICU真菌指南，2007,引起IFI常见菌种,念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌(主要是毛霉)肺孢子菌,IFI诊断标准,注：* 原发性者可无宿主因素； 肺组织、胸液、血液真菌培养(除外肺孢子菌),侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 中华内科杂志，2006,45(8):697-700,IFI诊断方法,真菌涂片及培养组织病理学 (支气管镜检、经皮细针穿刺肺活检、胸腔镜活检)影像学: HRCT聚合酶链反应(PCR),IFI诊断方法,G试验1,3-D-葡聚糖存在于念
3、珠菌、曲霉等真菌细胞壁中一般在临床症状和影像学改变出现数天后表达阳性真菌定植时G试验阴性隐球菌细胞壁无D-葡聚糖成分，呈假阴性，接合菌也可呈假阴性。,IFI诊断方法,GM试验双夹心酶联免疫吸附试验检测曲霉菌细胞壁抗原半乳甘露聚糖(galactomanan,GM),Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008, 27:245251,GM试验检测方法,使用抗半乳甘露聚糖(或抗甘露聚糖)鼠单克隆抗体用这种单抗来包被检测平板上的孔，并用这种单抗与过氧化物酶相连作为探测抗体。血清样本经含乙二胺四乙酸(EDTA)的处理液来加热处理以分离免疫复合物并沉淀血清蛋白，经处理的血清样本
4、与探测抗体一起加人到包被有单抗的微孔内，经过孵育，当有特异性抗原存在时就形成了单抗-半乳甘露聚糖(或甘露聚糖)-单抗/过氧化物酶复合物。经冲洗去掉未结合物质，加人显色溶液显色及反应停止液后即可在主波450nm，次波620nm波长下测溶液的吸光度。通过计算待测样本及标准点溶液的吸光度(OD值)之比即可得出结果。,IFI诊断方法,GM实验阳性早于临床症状6天，早于放射学表现8天，早于病原学检查结果9天 J Infect Dis, 2002,186:1297-306阴性不能排除曲霉感染，临床高度怀疑时重复送检哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林可引起假阳性,中华内科杂志，2006, 45:992-5,IFI
5、诊断方法,法国 platelia Aspergillus试剂盒: 1.0 阴性， 1.5阳性 敏感性63.6%，特异性85.7%美国FDA标准:0.5阳性，敏感性增加，特异性下降,GM I值阳性的界定,vs,小 结-1,侵袭性真菌感染是危重病患者致命性感染的重要原因之一诊断取决于宿主因素、临床特征、微生物学和组织病理学四个方面早期CT和动态GM试验检查有助于曲霉感染的早期诊治,Clin Infect Dis 2005, 41:1242-50,内容概要,侵袭性真菌感染的诊断卡泊芬净在侵袭性真菌感染治疗中的应用 经验性治疗 念珠菌感染 曲霉感染,1,6glucans,1,3,PPL bilayer
6、,chitin, Polyene antibiotics - Amphotericin B - Lipid-AMB Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Posaconazole,Ergosterol,mannoproteins,* Investigational,Yeast,beta-1,3 glucan synthase, Echinocandins - Caspofungin - Micafungin - Anidulafungin,抗真菌药物作用靶点,真菌感染防治策略
7、,风险评估 发热且广谱 微生物学检查 抗菌药物无效,基础疾病,预防治疗,经验性治疗,先发治疗,确诊,确诊治疗,治愈/死亡,CT GM,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,问卷研究：,EJC supplements, 2007,5:32-42,文献检索： 1966-2005年共检索25篇在中性粒细胞减少伴持续发热患者中经验性抗真菌治疗的随机对照研究,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗
8、真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,Antifungal Therapy in Patients with Fever and Neutropenia,N Engl J Med, 2004, 351:1438-43,中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,EJC supplements, 2007,5:32-42,念珠菌属对抗真菌药的敏感性,Guide
9、lines for Treatment of Candidiasis Clin Infect Dis , 2004; 38:16189,Treatment guidelines for candidiasis,Clin Infect Dis , 2004; 38:16189,卡泊芬净初始剂量,Antimicrob Agents Chemother, 2002,46:739-745,Child-Pugh肝功能分级,卡泊芬净：对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的病人无需调整剂量 对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的病人， 推荐在给予首次 70mg负荷 剂
10、量之后，将本品的每日剂量调整为35mg。 对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9）的病人，目前尚无用药的临床经验。,A级56分，B级79分，C级1015分,念珠菌血症治疗,Garnacho 2005,Caspofungin vs Amphotericin B for invasive Candidiasis,Double-blind trial224 pats had clinical evidence of infection and a positive culture for candida speciesPresence or absence of neutropenia
11、 and were randomly assigned to receive either caspofungin or amphotericin B,N Engl J Med,2002,347:2020-9,N Engl J Med,2002,347:2020-9,肾功能不全时抗真菌药物剂量调整,中华医学会重症医学分会 ICU真菌指南，2007,血液净化时抗菌药物剂量调整,Ccr30ml/min，禁用静脉伊曲康唑；Ccr50ml/min，避免静脉伏立康唑,曲霉病治疗指南,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,Recommendations for the treatm
12、ent of aspergillosis,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,Recommendations for the treatment of aspergillosis,Clin Infect Dis 2008, 46:32760,卡泊芬净治疗侵袭性曲霉菌感染的证据,56% 52%42%56%44%38%,Candoni et al. Eur J Haematol 2005Walsh et Al. NEJM 2004Betts et al. Cancer 2006Maertens et al. CID 2004Kartsonis et al. J of Infection 2005Betts et al. Cancer 2006,相关研究,321212664529,有效率%,患者数,小结-2,发热伴中性粒细胞减少患者的经验性抗真菌治疗推荐使用卡泊芬净卡泊芬净为侵袭性念珠菌感染(如白色念珠菌、光滑和克柔念珠菌)初始治疗的一线用药卡泊芬净可作为疑似或确诊曲霉感染患者标准抗真菌治疗的安全、有效的替代治疗,Thank you!,Candida albicans,
