1、杭州市儿童医院,癫癎临床若干新进展,杭州市儿童医院李光乾,内 容,2,1,ILAE发布癫癎新定义,2,近年AEDs治疗热点荟萃,内 容,3,1,ILAE发布癫癎新定义,2005版癫癎定义,Fisher RS, et al. Epilepsia. 2005;46:470-472.,2005版癫癎定义存在的问题,5,2005版定义常常让医生和患者感到困惑：,Conceptual Definition,2014年ILAE发布癫癎新定义,6,2014年4月在线发表于Epilepsia杂志,癫癎是一种脑部疾病，符合以下任一情况即可诊断为癫癎：至少两次非诱发性（或反射性）发作，间隔24 h单次非诱发性（或
2、反射性）发作，以及未来10年内再次发作风险与两次非诱发性发作后再发风险相当（至少60%）诊断为癫癎综合征下列情况可认为癫癎不再发作：已超过年龄依赖性癫癎综合征诊断年龄或至少10年无癫癎发作，且停用抗癫癎药物至少5年患者,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,Operational Definition,新定义认为癫癎是一种脑部疾病，而不是脑功能障碍,传统上癫癎被认为是一种脑功能障碍，而不是一种疾病，是为强调它是由多种不同疾病和致病条件共同作用的结果功能障碍意味着异常并非持续存在，而疾病多指的是功能异常持续状态（但不总是）功能障碍一词很难被大众理解，很少能反
3、应癫癎的严重性ILAE和国际癫癎局（IBE）最近一致认为癫癎最好被认为是一种疾病,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,新定义强调相隔24h以上的至少2次非诱发发作,8,由于瞬间因素（如脑震荡，发热或酒精戒断）造成的诱发发作不能诊断为癫癎术语“诱发发作”可作为“反应性发作”或“急性症状性发作”的同义词术语“非诱发发作”缺乏短暂性或可逆性诱因新定义为两次非诱发发作设定了相隔至少24h以上的时间限制，认为24h内成簇的发作与一次发作后再发的风险大致相同,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,新定义对不符合两次非诱发发作的特
4、殊情况进行了补充说明,9,一般而言，在两次非诱发性癎性发作后的复发风险约为 60%90%复发风险是一个时间函数，距离上一次发作时间越长，风险越低如有信息提示第二次癎性发作的风险超过通常被认为是癫癎的风险（大约60%），那么可认为该患者存在癫癎在缺乏复发风险明确的信息，甚至毫无任何信息，癫癎的默认定义应依据于第二次非诱发性癎性发作,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,新定义涵盖了反射性癫癎、癫癎综合征,10,由光刺激引起的反射性癫癎发作的情况代表有诱发因素的发作，也被定义为癫癎反射性癫癎与反复发生癫癎发作的异常倾向有关，即使发作是被诱发的，由该诱因引起的反
5、复发作的趋势符合癫癎的定义,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,如果证据表明患者是癫癎综合征，即使再发风险很低，也可能存在癫癎儿童良性癫癎伴中央-颞区棘波（BECTS）一些特殊综合征病例可能没有明显行为改变的癫癎发作睡眠期持续性棘波Landau-Kleffner 综合征,新定义提出新术语癫癎不再发作（Epilepsy resolved）,11,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,有助于免除诊断为癫癎后所带来的心理负担患有年龄相关癫癎综合征的患者一旦过了发病年龄，或者 10 年无发作且停用抗癫癎药5年的患者，可以定义
6、为癫癎不再发作必须根据每个患者的具体情况来判断癫癎是否不再发作定义为癫癎不再发作后，说明患者（目前）不再患有癫癎，但是不能保证（以后）不再发,新定义产生的影响,新定义可能改善预后提高了评估一次非诱发性癎性发作后复发风险的意识对首次非诱发性癎性发作后即开始初始治疗更有依据治疗必须个体化新定义是为临床诊断所用，可能不适用于所有的研究对法律和健康经济产生影响,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,小 结,13,2014年ILAE发布癫癎新定义，新定义认为癫癎是一种脑部疾病，强调至少两次非诱发性（或反射性）发作，间隔24 h可诊断为癫癎，并且提出一个新术语癫癎不再
7、发作新定义的发布对癫癎患者预后、治疗等方面产生一定的影响,内 容,14,1,ILAE发布癫癎新定义,15,目前，治疗癫癎的主要方法仍然是口服抗癫癎药物（AEDs）治疗，AEDs治疗仍是近年来国际各大年会（美国神经病学会年会、欧洲癫癎学会年会以及亚太癫癎大会等）的关注话题，AEDs治疗的管理、特殊人群的AEDs治疗仍为热点话题,16,AEDs治疗的管理,AEDs治疗的整体管理,17,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,AEDs相互作用的管理建议,18,Adapted from PN Patsalos. AE
8、D Interactions A Clinical Guide-2nd Ed; 2013 Springer and presentation in The European Congress on Epileptology 2014.,AED联用治疗方案仅用于某些通过单药治疗无法获益的患者如果患者存在共患病需要治疗，推荐使用那些具有低相互作用风险的AED，如GBP，LTG，LEV，OXC，TPM，TGB，PGB，PMP，LCM，VGB and ZNS在添加药物或是减停药物时仔细观察患者的临床 反应重视某些特定患者群体（如老人，肝肾疾病的患者，孕期妇女），他们更易出现药物相互作用以及不良反应,最
9、小化AEDs不良反应发生率推荐原则,19,Adapted from Perucca P. Predicting, preventing and managing adverse effects of AEDs. Presentation in The European Congress on Epileptology 2014.,一线抗癫癎药物治疗的主要利弊,20,AEDs不良反应的管理,21,Perucca P, et al. Lancet Neurol 2012;11:792-802.,AEDs不良反应的管理,22,Risk of Recurrence of a Skin Rash aft
10、er Switching to Another AED in Patients Had a Rash on the First Drug,23,难治性癫癎的AEDs选择,难治性癫癎&耐药性癫癎,24,持续的癫癎无发作是癫癎患者生活质量 的决定因素，而有1/3 的癫癎患者经药 物治疗未达到此目标1ILAE认为癫癎患者若在充分接受两种可 耐受的、选择合理且应用过的AEDs 治疗方案后仍无效，无论是单药治疗抑 或联合治疗，均应被视为耐药性癫癎， 临床中亦可称为药物难治性癫癎2临床上某些癫癎从诊断开始就可能为难治性癫癎，如特殊类型的癫癎综合征，特殊病因引起的症状性癫癎3,Mosh SL, et al.
11、 Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6Kwan P, et al. Epilepsia.2010Jun;51（6）:1069-77中华医学会.临床诊疗指南（癫癎分册）.人民卫生出版社,2007,联合用药广泛应用于治疗耐药性癫癎,25,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,难治性癫癎的AEDs治疗选择,26,疗效基本近似不良反应明显减少癫癎患者生活质量显著提高,新型AEDs（第二代） vs 传统AEDs,何种AEDs,依据患者情况个体化用药,吴洵昳. 癫
12、癎研究进展. 中国医学论坛报. 2014年5月8日,第三代新型AEDs在难治性癫癎中的推荐,27,小 结,28,癫癎的AEDs治疗需长期管理，联合用药时需注意对AEDs的相互作用及不良反应的管理耐药性癫癎是常见难治性癫癎，目前临床常用联合用药法来治疗难治性癫癎的用药需个体化，可考虑使用第三代新型AEDs治疗,内 容,29,1,ILAE发布癫癎新定义,ILAE癫癎病因分类,遗传性Genetic,结构性Strutural,代谢性Metabolic,免疫性Immune,感染性Infectious,不 明Unknown,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性
13、免疫性感染性不 明,31,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,32,33,综合诊治策略,难治性EP,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫癎药，如West综合征，皮质激素,+,病因学评估,根据临床表现以及医疗机构的资源条件合理安排第一轮：临床特点；神经影像学（MRI，必要时CT）；实验室检查：血常规、空腹血糖、电解质、肝肾功能，必要时查血氨、血（尿）酮体、血尿酸、血气；必要时脑脊液（血）相关抗体检测；必要时试验治疗：大剂量Vit B6等第二轮：进一步影像学检查（
14、癫癎特异性成像序列和分析方法、SPECT、PET；颅内电生理检测；遗传代谢病筛查、癫癎相关基因筛查，根据临床表现，针对性地查一些癫癎相关的神经遗传病（Menkes病、神经元蜡样质脂褐质沉积症等）等,34,35,综合诊治策略,难治性EP,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫痫药，如West综合征，皮质激素,+,+,再次,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,36,遗传性病因解读,概念癫癎是一种已知/推断的遗传缺陷的直接结果癫癎发作是这种疾病的核心症状诊断依据有分子
15、遗传学研究或家系研究的证据遗传性病因导致的癫癎并不排除环境因素对临床表现的贡献,提示线索：没有其他明确的病因特殊综合征：Dravet综合征，限于女性的癫癎伴智力障碍epilepsy plus，难治性，早发癫癎家族史阳性MRI：额颞叶发育差（额颞蛛网膜下腔增宽）I代测序：针对性，如Dravet综合征SCN1A基因突变检测II代测序：临床没有特异性线索时，疾病靶向基因包高效、经济、快速，已广泛应用于临床；全外显子组及全基因组，目前技术还欠成熟，性价比低；需要很强的遗传学及生物信息学技术支持,遗传性（单基因）癫癎,38,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例13岁半，男孩生后3个月始无热发作，双眼向一侧凝视
16、，以后局灶性发作，可伴泛化；开始稀少，渐增加，每次发热或者感冒均有发作，且多为惊厥持续状态1岁时开始用AEDs，先后用过德巴金、开浦兰、妥泰、奥卡西平均未完全控制NS查体（-），头颅MRI、生化检查均（-），血尿代谢筛查（-）EEG：开始正常；最后1次，多灶性棘波，背景慢,39,病例1临床诊断Dravet综合征但是，SCN1A基因突变（-）进一步诊断? 进一步治疗?,40,癫癎的遗传学检测指导治疗,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例1癫癎靶向测序基因包：ALDH7A1，c.1553GC/p.Arg518Thr，杂合，来自父亲；c.1061AG/p.Tyr354Cys，杂合来自母亲诊断：维生素B6依
17、赖性癫癎加用大剂量维生素B6（50mg，tid），至今已经停用所有抗癫癎药，1年半（包括发热时）无发作,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例2男孩，4岁2岁始出现惊厥，均在睡眠期，几乎每夜发作，每次睡眠常多次发作，不对称强直，每次10秒左右，发作多时睡眠不好奥卡西平、开浦兰、德巴金均无效神经系统查体（-），头颅MRI、生化检查均（-），血尿代谢筛查（-）EEG：发作间期双额区阵发性慢波,42,癫癎的遗传学检测指导治疗,病例2癫癎靶向测序基因包：KCNT1，c.1058GA/p.Arg353Gln，de novo，父母正常诊断：夜间额叶癫癎，KCNT1突变所致奎尼丁治疗KCNT1 gain of fu
18、nction in 2 epilepsy phenotypes is reversed by quinidine. Ann Neurol. 2014 Apr;75(4):581-90.,43,概 要,婴幼儿难治性癫癎的综合诊治策略婴幼儿难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,44,结构性病因解读,概念癫癎是可辨别的脑结构性损伤/疾病的结果例如脑卒中、结节性硬化诊断依据必须这种结构异常显著增加了癫癎发生的危险性,各种皮层结构异常，包括发育性、损毁性或者肿瘤性等提示线索：局灶性癫癎没有其他明确的病因临床影像学综合征（Clinical radiological synd
19、romes）：下丘脑错构瘤EEG：一侧性（一侧明显优势性）癎样异常磁共振检查：癫癎序列MRI（尽量高分辨率、薄层扫描、FLAIR、DTI、3D、voxel-based等）；强调年龄（1.5岁髓鞘化基本完成，灰白质分界清）；必要时反复做功能影像学：PET、SPECT（尤其是发作期）、fMRI、MEG、经颅磁刺激（TMS）多模态神经影像技术：fMRI-PET、EEG-fMRI,结构性癫癎,46,临床影像学综合征,48,美国神经病学学会对手术治疗的推荐,49,Engel J Jr, et al. Neurology. 2003Feb 25;60（4）:538-47,具有致残性复杂部分性癫癎发作，伴或
20、不伴继发全面性发作的癫癎患者在一线AEDs治疗失败后都可考虑转诊至癫痫手术中心治疗,手术治疗是部分药物难治性癫癎的治疗选择,50,手术治疗包括切除、破坏或阻断癫癎脑组织，中止癫癎发作,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,癫癎手术治疗的标准和评估方法,手术治疗药物难治性癫癎可有效达到癫癎无发作,51,ATLRx：前颞叶切除术；Tlesx：颞叶病灶切除术；ETLesx：颞叶以外病灶切除术；ETLx：颞叶以外切除术；Hx：大脑半球切除术（功能或解剖）,研究共纳入615例手术治疗的成人难治性癫癎患者，评估癫癎手术
21、治疗的长期疗效结果表明，术后5年癫癎无发作患者比例为52%，术后10年为47%，随访中28%癫癎无发作患者停止药物治疗,de Tisi J, et al. Lancet.2011Oct 15;378（9800）:1388-95,52,婴幼儿难治性癫癎外科手术,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,53,代谢性病因解读,概念癫癎是一种具有多种临床表现的代谢性功能障碍/疾病的结果氨基酸病-如苯丙酮尿症 (PKU)吡哆醇（维生素B6）依赖性癫癎诊断依据必须这种代谢性障碍显著增加癫癎发生的危险性,遗传代谢病,遗传代谢性疾病是婴幼儿症状性癫
22、癎的重要原因之一。此类疾病中大约有200种伴有惊厥或癫癎，其中约50种在婴儿期发病绝大部分是AR遗传，少数是XR或者AD,55,遗传代谢病,提示可能是遗传代谢病导致癫癎的线索：惊厥：肌阵挛发作、一些癫癎脑病（婴儿痉挛症、大田原综合征以及婴儿早期肌阵挛脑病）等。多数治疗困难起病时间：新生儿期或婴儿期，尤其是生后数日后出现发作伴随症状/多系统受累：智力运动发育落后/倒退；肝脾大，心肌病；皮肤病变；特殊气味等实验室检查：大细胞贫血；与表面上的疾病不相符合的代谢性紊乱或发作性代谢紊乱EEG：爆发抑制、多灶性棘慢波、背景慢家族史：有同胞不明原因死亡，或者近亲结婚,56,可治疗的代谢性癫癎的诊疗总结,Eu
23、r J Paediatr Neurol. 2012;16(2):179-91.（修改）,57,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,58,免疫性病因解读,概念癫癎是自身免疫介导的中枢神经系统炎症的结果如自身免疫性脑炎：抗NMDA性脑炎；边缘性脑炎诊断依据必须这种免疫状态显著增加癫癎发生的危险性,难治性癫癎-免疫性,80的自身免疫性脑炎患者有癫癎发作/癫癎高达16的癫癎病人可具有自身免疫发病机理,60,Ekizoglu E et al, Epilepsia 2014;55:414,儿童发作疑似自身免疫性癫癎的诊断标准及支持特征,61
24、,Epilepsia, 54(6):10361045, 2013,难治性癫癎-免疫性,越来越多的证据表明自身免疫性因素也是癫癎的重要原因-ILAE新分类中已列入“免疫性”并不是所有不明原因局灶性癫癎都需要做抗体检测，但是对于那些急性起病的重症或者难治性颞叶癫癎，以及相应自身免疫性脑炎临床综合征样表现的癫癎均应考虑做相关抗体检测早期识别、早期治疗不仅能改善急性期预后，而且也能减少远期慢性癫癎的发生免疫抑制及肿瘤切除治疗对于细胞膜成分（NMDAR）抗体所致者疗效好，而对于细胞内成分（GAD65）抗体所致者疗效差,难治性癫癎-免疫性,Nat Rev Neurol. 2014 May;10(5):24
25、0,62,伴自身免疫病患者的癫癎风险,JAMA Neurol 2014 Mar 31,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,64,感染性病因解读,概念癫癎是一种感染原因直接导致的例如，结核，HIV，脑型疟疾，脑囊虫等证据这种感染性疾病必须使发生癫癎的危险性有实质性的增加,概 要,难治性癫癎的综合诊治策略难治性癫癎的针对性治疗遗传性（单基因）结构性代谢性免疫性感染性不 明,67,68,难治性癫痫-不明-生酮饮食治疗,This is the first study evaluating the likelihood of sustai
26、ned seizure freedom in patients who were seizure free for at least one month after ketogenic diet（KD）initiation.65 patients out of a total of 276 initiated on the KD became seizure free for a minimum of one month. （23.6%）The median time to seizure recurrence was 3 months or less, and the likelihood
27、of remaining seizure free at 18 months was only 3%. However, seizure recurrence most often represented as occasional breakthrough seizures and not a return to baseline seizure frequency.,Taub et al, 2014, DOI: 10.1111/epi.12583,69,难治性癫痫-不明-生酮饮食治疗,70,Epilepsy Research (2013) 106, 116,难治性癫痫-不明-生酮饮食治疗,
28、神经刺激术主要适用于那些不适合进行手术的药物难治性癫癎患者迷走神经刺激术（VNS）应用最为广泛，研究显示超过一半的癫癎患者发作率减少了50%；但不到5%的患者最终达到了无癫癎发作的治疗目标新技术包括迷走神经和三叉神经经皮刺激术，其疗效需要进一步研究证实脑深部刺激术仅用于严重癫癎患者,难治性癫痫-不明-神经刺激术,71,迷走神经刺激术（VNS）是药物难治性癫癎的有效姑息治疗方式,72,神经刺激术是作为药物难治性癫癎且无法进行手术切除患者的姑息治疗术1,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6Englot DJ,
29、et al. J Neurosurg.2011Dec;115（6）:1248-55,研究共纳入74项临床研究，包括3321例药物难治性癫癎患者结果表明，VNS术后癫癎发作频率平均降低45%，3-12个月平均发作频率下降36%，术后1年平均发作频率下降51%VNS是对无法手术切除的药物难治性癫癎治疗的有效且相对安全的姑息治疗方式,术后1年发作频率下降均值,术后发作频率下降均值,术后3-12个月发作频率下降均值,73,难治性癫痫-不明-经颅磁刺激,重复经颅磁刺激 (repetitive TMS，rTMS),Curr Opin Neurol 2014, 27:236241,脑深部电刺激术有效降低药物
30、难治性癫癎患者发作频率,74,脑深部电刺激术仅限于重度癫癎1,Mosh SL, et al. Lancet.2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,此项多中心、双盲、随机对照研究共纳入110例AEDs治疗无效的部分性发作癫癎患者，研究组52例接受丘脑前核电刺激术，对照组55例（前3个月（盲期）未经丘脑前核电刺激术治疗）结果表明，盲期研究组癫癎发作频率下降显著优于对照组（40.4% vs 14.5%，P=0.002），术后2年中位下降56%，14例 患者至少6个月内癫癎无发作丘脑前核电刺激术有效降低癫癎发作频率,降低,小 结,75,难治性癫癎是一组病因复杂，诊治困难的癫癎。病因学分析可以用于指导、优化治疗；致病基因检测、遗传代谢病筛查以及高质量的脑影像学可提供关于病因学的重要信息难治性癫癎的综合治疗包括抗癫癎药、免疫治疗、外科切除性手术、生酮饮食、神经调控（如VNS）以及低频重复磁刺激（rTMS）等多种治疗手段的合理选择应重视活动性癫癎对小儿脑发育的影响，多学科合作，合理利用各种手段，尽快控制癫癎，尽可能改善患儿的远期预后,
