1、抗心律失常药物- 基础与临床,西安交通大学医学院第一附属医院薛小临,抗心律失常药物分类 类别 I类 II类 III类 IV类 作用 膜抑制作用, 阻滞受体 阻断钾通道 阻断慢 方式 阻断快钠通道 钙通道 动作 Ia Ib Ic 电位 延长 缩短 不变 不变 延长 缩短 主要 心房 希浦系统 窦房结 心房,房室结 房室结 作用 心室 心室 心室 房室结 希浦系统,心室 部位 旁路 旁路 代表 奎尼 利多 普罗 普萘洛尔 胺碘酮 维拉帕 药物 丁 卡因 帕酮 索他洛尔 米 决奈达隆,室性早搏专家推荐意见,一、确定有无结构性心脏病1.病史与查体2.心电图3.超声心动图4.动态心电图5.家族史,1.无
2、结构性心脏病或遗传学心律失常（1）单发、二联、三联律室早应视作正常变异。IIa，LOE C（2）无症状或症状轻微的室早仅需安慰，不需治疗。I，LOE C（3）症状性室早可考虑受体阻滞剂治疗性试验。IIb，LOE C非二氢吡啶类钙阻滞剂作为阻滞剂替代药物。IIb，LOE C,二、治疗推荐意见,（4）给予足量受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂仍有症状性的患者，可考虑给予一种抗心律失常药物以改善心律失常发作症状（胺碘酮、美西律、普罗帕酮、索他洛尔）。IIb，LOE C 各类膜抑制剂药物治疗室早更加有效，但除盐酸胺碘酮外，其他药物都可能升高患者风险，使用时须谨慎,2. 有结构性心脏病 心肌梗死患者或
3、左心室功能下降患者合并非室早，若无禁忌症，推荐受体阻滞剂。I，LOE AA伴左心室功能下降（除非由心室异位本身引起）、心肌缺血和心肌疤痕的室早患者，不推荐普罗帕酮。III，LOE AB胺碘酮用于心衰治疗的整体药物相关心律失常风险较其他抗心律失常药物低IIb，LOEC,3.药物应用方法：,小剂量受体阻滞剂口服（美托洛尔25mg50mg 口服，每日2次，或比索洛尔2.5mg5mg 口服，每日1次，或心得安10mg 口服 每日3次）。如症状明显，可考虑短时间使用美西律150mg200mg/次口服 每日3次，或普罗帕酮150mg200mg/次口服 每日3次。胺碘酮 200mg/次口服 每日3次,4.导
4、管消融 伴明显症状或EF下降且无其他原因，导管消融治疗可能对室早频繁发作（负荷10000/24 h）所致的症状或EF下降有改善作用。IIa，LOE B 仅少数患者室早负荷10%时引发心肌病，多数患者室早负荷15%25%时更有可能发生室早性心肌病，室早负荷25%时引发心肌病的概率明显增加。,持续性单型室性心动过速（SMVT）,一、治疗基础心脏病、寻找诱发因素 常见的诱发因素包括心肌缺血、心功能不全、电解质紊乱、洋地黄中毒等。二、紧急治疗推荐 1. 有血流动力学障碍者应立即同步直流电复律 2. 血流动力学稳定的患者也可镇静剂后电复律 镇静剂之前可考虑试用利多卡因治疗,三.治疗药物选择 1. 有器质
5、性心脏疾病患者，则首选胺碘酮； 胺碘酮150mg加入20ml葡萄糖，10min内静脉注射， 若无效间隔1015min可重复静注150mg。第一次静注后即刻使用1 mg/min，维持6h； 随后以0.5 mg/min 维持18h。第一个24h内用药一般为1200mg。最高不超过2000 mg。,2.无器质性心脏病合并单形室速（特发室速）,(1) Brugada患者则可选用异丙肾上腺素。 (2) 受体阻滞剂可终止室速；(3) 发作时对起源于右室流出道的特发性室速可选用 维拉帕米、普罗帕酮、-阻滞剂或利多卡因；(4) 对左室特发性室速，首选维拉帕米5mg稀释后静注10min。无效可在10-15min
6、后重复，累积剂量可用至20mg。也可使用普罗帕酮,1.导管消融 导管消融治疗右室流出道SVT成功率较高，但对于非流出道VT和分支型室速诱发检测和消融难度大。2. ICD（植入式心脏转复除颤器） ICD可以用于大多数合并器质性心脏病的持续性室速患者，ICD植入可以改善心功能不全的室速患者的生存率。陈旧性心梗、低EF及血流动力学稳定的SVT患者，导管消融可降低VT发生率；而在缺血性心脏病患中，导管消融可降低VT复发率、远期死亡率及ICD电击率,四、预防发作治疗,ATP（抗心动过速治疗）,心律失常抑制试验Cardiac Arrythmia Suppression Trial, 氟(英)卡胺 安慰剂
7、(n=730） (n=725) _ 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 总死亡 56(7.7%) 22 (3.0%) _ _,Dr. Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏(30次/h),N Engl J Med 1991; 324:781,单离子通道,多离子通道,多离子通道+非离子通道,抗心律失常药新观念多离子通道阻滞和非离子通道作用,非离子通道： ACEI、 ARB、他汀类等,稳心颗粒,稳心颗粒,君药：党参,使药：甘松,臣药：黄精,佐药：三七、琥珀,补中益气，安精神、止惊悸,开郁散滞，疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞,补脾气、滋心阴，辅助党参益气生血,三
8、七：行淤、止血、定痛，兼有补益之力琥珀：活血化瘀，平肝安神,君臣佐使，诸药合用，共奏益气养阴、定悸复脉、活血化瘀之功,研究背景-稳心颗粒与离子通道 国内研究,北京大学人民医院 郭继鸿稳心甘松提取物对大鼠心室肌细胞离子通道激活动力学影响武汉大学人民医院 唐其柱稳心颗粒干松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响稳心颗粒干松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响第三军医大学新桥医院 黄岚 晋军稳心颗粒对房颤患者心房肌细胞膜钾、钙离子改变的影响西安交通大学医学院第一附属医院 崔长琮 王东琦稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响,临床研究-稳心循证研究已经在国际临床研究机构注册,PPS结果分析：室
9、性早搏治疗疗效有效率：稳心颗粒用药组 84.79%安慰剂组 39.85%。房性早搏治疗有效率 稳心颗粒组 82.66% 安慰剂组 42.41%。,24小时动态心电图（Holter）结果,Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli （稳心颗粒）is effective in suppressing atrial fibrillation(Heart Rhythm 2012;9:125131),The Chinese herb extract Wenxin Keli （稳心颗粒） : Atrial sel
10、ectivity from the Far East(Heart Rhythm 2012;9:125131),Wenxin Keli （稳心颗粒） Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium CurrentPACE 2013； Jun;36(6):732-40,Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndr
11、ome(Heart Rhythm 2013; 7： 10541062),中药中的抗心律失常药：稳心颗粒,稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电流抑制触发性室性心律失常,From the *Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital, Xian Jiaotong University, Xian, China;,兔左室楔形模型1.稳心颗粒优先选择性阻滞晚钠电流Xue et al. PACE 2013; 36:732740,INa-L,INa-F,IC50=10.60.9,IC50=3.80.4,25,晚钠电流(INa-L),定义： 峰电位
12、后持续内向钠电流特点： 持续时间长（10-100ms） 电流弱，占INa0.1% 属于INa的慢失活成分作用： 与2相平台期有关,病理情况下（心肌缺血缺氧，心力 衰竭，心肌梗死、心肌重构及心肌再灌注） 晚钠电流会异常增强,雷诺嗪美西律,抑制,2. 稳心颗粒抑制多非利特诱发的EAD介导的触发活动，跨膜复极不均一性（TDR）及QT间期延长Xue et al. PACE 2013; 36:732740,多非利特,多非利特+稳心颗粒1 mg/ml,多非利特+稳心颗粒3 mg/ml,多非利特+稳心颗粒1mg/ml,EAD,QT,多非利特,3. 稳心颗粒(1 克/升) 抑制地高辛（3 UM）诱发的DAD-
13、介导的触发活动,地高辛+稳心颗粒1 mg/ml,地高辛+稳心颗粒3 mg/ml,地高辛,Xue Yan et al, PACE, 2013,4.稳心颗粒 对ICa,L无明显影响，具有弱负性肌力作用,稳心颗粒 5 mg/ml,维拉帕米 0.1uM,患者女，58岁，因心悸及胸闷气短入院。既往有哮喘病史。12导联心电图示：窦性心侓伴有室性早搏。 2D 心脏彩超显示扩张性心肌病及LVEF：43%；Holter：小时有25000个室性早搏，总心搏82000。冠脉造影正常。,病例,为什么是稳心颗粒？ 抑制触发活动：通过抑制晚钠电流而抑制早后除极及晚后除极，对其它电流作用较小； 抑制晚钠电流使复极的频率依赖
14、性减弱，从而可抑制依赖于心动过缓及长间期的室性心侓失常； 由于抑制晚钠电流，稳心颗粒可能对缺血，缺氧，心衰等病理情况下的心律失常有抑制作用； 抑制快钠电流却没有明显使用依赖性，不改变生理性心肌收缩的正阶梯效应。心脏安全性好。,触发因素,心房颤动,基质,心房颤动,Courtesy of D. Rosenbaum,重构,1.指南推荐使用CHADS2评分评估卒中风险,You JJ et al. Chest 2012;141(2 suppl)：e531S-75S.Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.中华医学会心血管病学分会等.中华内科杂志.201
15、2;51(11):916-21.,中国专家共识3仍继续推荐CHADS2评分,房颤患者卒中预防策略,在常规监测INR的情况下， 中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经 经过多个临床试验证实， 要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。,评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高,2014 AHA/ACC/HRS 指南仍推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险,房颤患者卒中风险分层方法 CHADS2评分,脑卒中发生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,
16、18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,CHA2DS2-VASc215%,2.房颤经导管消融,I类推荐： 药物无效或不耐受的有症状阵发性房颤，（A） 消融术之前评估手术风险和临床转归（C）IIa类推荐 药物无效或不耐受有症状的持续性房颤（A） 对于复发有症状阵发性房颤患者，权衡利弊及药物和消融治疗临床转归之后，优先考虑消融（B）,阵发性房颤射频消融：肺静脉电隔离,3.左心耳封堵与华法林对房颤卒中预防对比,Reddy et al, Heart Rhythm Society Late Breaking Trials 2013,对照：华法林 INR 2.0-3.0介入: 经皮
17、左心耳封堵,4 年有效率卒中复合终点, 心血管死亡和体循环血栓,左心耳封堵: 2.3%/year华法林: 3.8%/year,注意: 试验装置: FDA未批准临床应用,4年全因死亡率,左心耳封堵: 3.2%/year华法林: 4.8%/yearHazard Ratio 0.66, p=0.04,稳心颗粒导致复极后不应而选择性延长有效不应期冠脉灌注狗心房和心室标本,Burashnikov et al. Heart Rhythm 9:125-31, 2012,心房,心室,不应期,动作电位时程,复极后不应期,复极后不应期,2. 稳心颗粒对心房肌可更大程度的降低动作电位的上行支的最大上升速率（Vmax
18、） 抑制后快速恢复提示与钠通道快速解离冠脉灌注狗心房和心室标本,Burashnikov et al. Heart Rhythm 9:125-31, 2012,(Prevention of induction of AF 6/6),Burashnikov et al. Heart Rhythm 9:125-31, 2012,终止诱发出的房颤 预防房颤诱发,3. 稳心颗粒延长Ach作用下的心房动作电位,小结,Antzelevitch的研究： 1. 优先抑制心房快钠电流(INa,F)，延长心房复极后不应期，终止和预防房颤。 2.轻度降低心室INa,F ，对心室有效不应期几乎无影响稳心颗粒通过选择性阻
19、滞晚钠电流发挥抗室性心律失常效应。,病态窦房结综合征,定义窦房结及其周围组织的病变，导致起搏功能和/或冲动传导障碍，产生一系列心律失常的综合表现。,窦房结(SA Node),心脏变时性功能不全,变时性功能不全者活动时心率变化模式,Lau, CP., Rate Adaptive Cardiac Pacing, 1993,变时性功能不全,房室顺序收缩、心肌收缩力和频率适应对心脏排血量的影响,心排血量随运动而增加的比率,%,心率,心脏变时功能不全对运动时心功能的影响,心脏变时功能不全的诊断,24H动态ECG， 24小时总心率70000次， 最大心率2.0秒117次，交界性逸搏及逸搏心律,停搏1.90
20、秒0次,病例1,2018/7/30,56,病例2,24h总心搏 74395平均 53次/分最慢 35次/分,24h总心搏 98798平均 70次/分最慢 50次/分,病例3,心率 53次/分,心率 64次/分,各组大鼠心率的比较,与造模前比较，* p 0.01；与造模后比较， p 0.05， p 0.01；与正常组比较， p 0.05；与模型组比较， p 0.05。,基础研究,各组大鼠血压、呼吸频率的比较,基础研究,老年大鼠 给予参仙升脉液后心率变化,注：与干预前比较，* p 0.05，* p 0.01,不同时期去甲肾上腺素、Na+-K+-ATP酶 浓度比较（pg/ml）,注：与正常组比较，* p 0.05；与造模后比较， p 0.05；与模型组比较， p 0.05,基础研究,激光共聚焦测定心房：Cx43表达量,干预前,干预后,缝隙连接蛋白,激光共聚焦测定窦房结：HCN4 表达量,干预后,干预前,干预后,超级化激活的环核苷酸门控阳离子通道,研究结论,参仙升脉口服液能够改善胺碘酮所致的心动过缓，并具有剂量依赖性。参仙升脉口服液增强交感神经活性和Na+-K+-ATP酶活性。可能参与窦房结细胞的修复相关，参与起博及传导相关离子通道的表达和功能改变,基础研究,2018/7/30,65,Thank You !,
