1、支气管扩张剂及祛痰药的合理应用,汇报人：临床药师学员 刘刚强 指导老师：桑林涛 日期：2017年1月2,支气管扩张剂的药理作用、机制及特点,2 受体激动剂作用机制,受体-鸟核苷酸结合蛋白( Gs) ，腺苷酸环化酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成环磷酸腺苷(cAMP)。细胞内的cAMP 浓度增高, 能活化依赖cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷酸化许多细胞内调节蛋白,并抑制钙池释放钙，降低Ca2+i,从而使支气管平滑肌松弛。,支气管扩张剂2 受体激动剂,2 受体激动剂作用机制,还能通过：稳定肥大细胞胞膜，抑制该细胞释放炎性介质；兴奋气道内副交感神经突触上的2 受体，从而抑制胆碱
2、能神经介质的传递；增加黏液纤毛系统的排痰能力等发挥哮喘治疗作用。但至今尚未完全阐明。,支气管扩张剂2 受体激动剂,短效药物（SABAs）,一般特性：亲水性很强, 可直接作用于受体膜外活性部位, 始动作用很快, 但维持活性状态时间有限, 疗效最多维持4 6 小时。扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的1020倍，而对心血管的副作用仅为后者的1/10。常用药品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特罗（procaterol,美喘清）。,支气管扩张剂2 受体激动剂,短效药物（SABAs),给药途径：口服、肌肉、静脉、吸入，吸入最为常用。吸入方法： 1、定量气雾
3、装置（MDI）+储雾罐可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊装置如diskhaler、turbuhaler、spinhaler等，吸入方法较易掌握，但需要一定的吸入气流（40L/min）。 3、还可通过射流雾化装置进行雾化吸入，病人只需平静呼吸吸入药物即可，方法简便，疗效确切，常用于重症患者或难以很好配合的患者。 掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣。,支气管扩张剂2 受体激动剂,短效药物（SABAs）,沙丁胺醇：具有强的水溶性。吸入后5起作用，1015达最高峰，维持4-5h.100-200g/次，3-4次/日。口服2-4mg/次，3次/日。口服后15起效，1-3h呈最大疗效，维
4、持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反应发生率较高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15起效，0.5-1h达高峰，维持4h。250-500 g/次，3-4次/日。口服后30起效，2-4h达高峰，维持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（儿童5 g/kg)皮下注射，可迅速缓解症状，不良反应较肾上腺素少。丙卡特罗：水溶性，作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。口服25-50 g/次,2次
5、/日。但没有吸入剂型。,支气管扩张剂2 受体激动剂,前体药物（班布特罗）,口服大约20%被吸收。吸收后被缓慢代谢成有活性的特布他林。盐酸班布特罗和中间代谢物对肺组织显示有亲和力，在肺组织内也进行盐酸班布特罗特布他林的代谢。 因此在肺内活性药物可以达到较高浓度。口服本药后，约7小时可以达到活性代谢物特布他林的最大血浆浓度，半衰期为17小时左右。每天晚上给1次（10-20mg)可维持24h的平喘效果。盐酸班布特罗及它的代谢物，主要由肾脏排出。 应注意。,支气管扩张剂2 受体激动剂,长效药物(LABAs),药物的亲脂性决定其作用时间的长短，水溶性则决定其起效的快慢。强亲脂性药物如沙美特罗到达气道表面
6、的药物迅速进入细胞膜脂质层,然后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，表现出内在的长效性，但起效缓慢 。 因此，GINA不推荐作为缓解症状药物。福莫特罗具有一定的水溶性和亲脂性，故其作用时间短于弱于沙美特罗，但起效迅速类似于短效2 受体激动剂，可作为缓解用药。LABAs具有抗炎作用，预激活皮质激素受体，并促进皮质激素-受体复合物的核定位过程。 因此联合使用可发挥协同效应。目前主要与皮质激素联合用于哮喘的控制治疗。,支气管扩张剂2 受体激动剂,不良反应及应用注意,SABAs剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期使用SABAs时容易出现耐药。SABAs无抗炎作用，长期运用会因缓解症状
7、而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。 LABAs的抗炎作用还存在争论，也不主张单独使用，常与ICS联合。孕妇与普通病人一样的方法使用能增加心肌氧耗、提高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。,支气管扩张剂2 受体激动剂,药物的作用及机制,抗胆碱能类药物很早就应用于哮喘患者的治疗(哮喘治疗烟)。但传统的抗胆碱能药物,因其对M受体作用缺乏选择性,在阻断平滑肌上的M3 受体的同时还阻断了M2 受体。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼内压，因此限制了它的广泛应用，尤其在老年患者中的应用。其作为支气管扩张剂的地位被吸入拟
8、交感药物特别是2 肾上腺素受体激动剂所取代。但近年新型抗胆碱能药物的开发又唤起了人们对此类药品的关注。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,药物的作用及机制,新一代抗胆碱能药物为可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗胆碱能效果，常采用吸入给药。对支气管平滑肌M1和M3受体有较高的选择性, 虽也能接合M2受体，但很快解离，对其负反馈抑制乙酰胆碱释放的功能影响不大。由于其吸入治疗起效较慢，因此没GINA未能将其列入一线用药。对于那些遗传因素决定的对2 受体激动剂有不良反应的哮喘患者，或对单独应用短效2 受体激动剂反应欠佳者联合使用该类药物可能会取得一定效果。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,常用药物
9、溴化异丙托品,溴化异丙托品( Ipratropium bromide) :为阿托品的异丙基衍生物,主要阻断M3 胆碱受体,抑制胆碱能神经对支气管平滑肌的控制,产生支气管舒张作用。但对M1 、M2 和M3 受体无选择性作用。本品口服不易吸收,一般采用气雾吸入,5 分钟起效,30min60min 达高峰,维持4h6h ,气雾吸入每次40g80g ,每日4 次。溴化异丙托品与沙丁胺醇的复合制剂可必特(Combivent) ,每次2 喷,每日3 次。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,常用药物 溴化氧托品,溴化氧托品(Oxitropium bromide) :为东莨菪碱衍生物,对M1 、M2 和M3 受体无
10、选择性作用。具有较强的支气管平滑肌松弛作用,本品100g 的作用与40g 溴化异丙托品相当,但作用时间维持更长,可达8h。本品口服不易吸收,一般采用雾化吸入,每次100g ,每日3 次。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,常用药物 噻托溴铵,噻托溴铵(Tiotro bromide) :为一种新型长效抗胆碱能药物,属于选择性M3 受体拮抗剂。与溴化异丙托品相比,其支气管舒张作用更强,维持时间更长。每日吸入给药1 次，约30分钟起效，2小时达最大效应，药效维持时间超过24小时，患者用药依从性高。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,不良反应和应用注意,少数患者出现口干、咽部刺激感、恶心和咳嗽。如使用不当,气雾剂
11、进入眼内可引起轻度可逆性眼调节障碍。对阿托品类药物过敏者应避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。该类药物在孕妇中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼发病率也增加，因此要引起充分注意。,支气管扩张剂抗胆碱能类药物,药物的作用及机制,通过多个环节的作用而产生支气管舒张： (1) 抑制PDE，增高细胞内cAMP 浓度,使支气管平滑肌松弛。 (2) 刺激内源性儿茶酚胺的释放。 (3) 阻断腺苷受体发挥拮抗腺苷的作用。 但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。 (4) 抑制细胞内Ca2 + 的释放和Ca2 + 在平滑肌细胞内的重新分布,可能与气道平
12、滑肌舒张有关,但相关的证据较少。(5) 还有抑制肥大细胞释放介质、增强受体激动剂活性等作用(6) 增加可介导电导钾通道开放。,支气管扩张剂茶碱类药物,茶碱的药代动力学,吸收：口服后血药浓度达峰时间为60min120min ,注射后1h 血浆和组织间的浓度则达到平衡。其生物利用度为75 %80 %。半衰期：个体差异很大,平均为4h12h ,充血性心衰患者半衰期明显延长(最长可达23h) 。代谢：绝大部分经肝脏生物转化与清除,仅10 %15 %以原形排出。影响茶碱清除率的因素： (1) 使清除率增高的因素:年龄1 岁16 岁;吸烟;低碳水化合物、高蛋白饮食,诱导酶药物(苯妥英钠、利福平、异烟肼、苯
13、巴比妥、卡马西平、七烯类抗真菌药) 。 (2) 使清除率降低的因素:肝硬化,COPD ,低氧血症,高碳酸血症,心、肾功能不全,病毒感染,老年或新生儿,肥胖,高碳水化合物、低蛋白饮食,抑制酶药物(大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕药）。,支气管扩张剂茶碱类药物,常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物,（1）氨茶碱(Aminophylline)为茶碱与乙二胺形成的复盐药物,其水溶性比茶碱高20 倍。可口服或静脉给药。一般口服100mg200mg ,每日3 次;静脉滴注一般选择0.25g ,以5 %葡萄糖注射液250ml 稀释后静脉滴注,每日1 次2 次。 负荷量5.6mg/k
14、g ，给药30min 以上,维持剂量0.5mg/(kgh) 。老年人的维持剂量应为0.3mg/( kg h) , 充血性心衰、肺心病者为0.2mg/(kgh) 。 长期使用口服茶碱制剂的患者,可以不再使用负荷量给药以避免发生毒性反应。,支气管扩张剂茶碱类药物,( 2) 胆茶碱( Cholinetheophylline) 为茶碱与胆碱形成的复盐制剂。本品对胃肠道刺激较小,口服后迅速起效,3h 达到最大作用,一般每次0,2g ,每日3 次。,支气管扩张剂茶碱类药物,常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物,常用药物 茶碱N 7 位以不同基团取代的衍生物,这类药物的水溶性增加,除多索茶碱外，其它半衰期缩
15、短,作用强度不如茶碱,一般仅用于对茶碱或氨茶碱不能耐受的患者。(1) 二羟丙茶碱(Diprophylline)：一般每次口服0.2g ,每日2 次3 次。(2) 羟丙茶碱(Proxyphylline) ：口服每次0.1g0.3g ,每日2 次3 次;肌注或静脉注射,每次0.2g ,静脉注射时用葡萄糖注射液稀释。(3) 多索茶碱(Doxofylline) :为茶碱的N 7 位连接1 ,3 二氧环戊基2 甲基的衍生物。其支气管扩张作用为氨茶碱的10 倍15 倍,作用时间较长,同时具有镇咳作用,又无腺苷拮抗作用,因而没有茶碱的中枢和胃肠道不良反应,亦无药物依赖性,一般口服每次400mg ,每日2 次
16、。,支气管扩张剂茶碱类药物,常用药物 恩丙茶碱,以3 丙基取代茶碱的3 甲基而新开发的黄嘌呤衍生物；其支气管扩张作用为茶碱的5 倍；无腺苷受体抑制、利尿以及中枢兴奋等作用,较茶碱安全,但半衰期较茶碱短,为达到稳态血药浓度需频繁给药。一般口服3.5mg/kg/每次 , 2 次/日。,支气管扩张剂茶碱类药物,常用药物 茶碱缓释剂或控释剂,(1)茶碱缓释剂: 茶喘平(Theovent) 为无水茶碱缓释胶囊,口服每次250mg500mg ,每日2 次; 舒弗美为茶碱缓释片,口服每次100mg200mg ,每日2 次。(2) 茶碱控释片: 葆乐辉(Protheo) 为无水茶碱控释片,具有独特的序放核结构
17、,可稳定地释放茶碱,口服吸收完全,不受食物的影响。口服每次400mg ,每日1 次;或每次200mg ,每日1 次2 次。,支气管扩张剂茶碱类药物,不良反应和血药浓度监测,胃肠道不适、头痛、心悸、神经兴奋性增加、心律失常,严重者出现抽搐和昏迷。由于茶碱类药物可通胎盘屏障，会导致胎儿发生不良反应，孕期应避免使用。老年患者心血管病合并症较多，且肝功能减退，较年轻患者更易出现毒性反应，使用时应慎重。 血药浓度监测的重要性：因茶碱治疗窗狭窄,其有效血药浓度的上限与其发生毒副反应的浓度十分接近,不同病期、病情程度的患者,其有效剂量亦存在很大的差异,而且临床上同时有许多改变茶碱清除率的影响因素存在。理想的
18、血药浓度为1020g/ml ,少数人只需要 5g/ml 即可生效,血药浓度 15g/ml 时则可出现毒副反应,当 25g/ml 时为中毒浓度。一般于静脉给药后36h 和口服1 周2 周后则应开始。危重患者必要时每日或间日监测1 次,门诊患者每周复诊时监测1 次。,支气管扩张剂茶碱类药物,祛痰药的分类及选用,祛痰药分类,祛痰药按机制分为：1、恶心性祛痰药；2、刺激性祛痰药；3、粘痰溶解药。,1、恶心性祛痰药：氯化铵，愈创木酚甘油醚。能增加呼吸道分泌，使痰液变稀，易于咯出，如氯化铵、碘化钾、桔梗、远志等，适用于呼吸道炎症痰稠又难于咳出者。2、刺激性祛痰药：一些挥发性物质，如桉叶油、安息香酊等加入沸
19、水中，其蒸气亦可刺激呼吸道粘膜，增加腺体分泌，使痰液变稀，易于咯出。这类药适合急性呼吸道炎症初期痰少而粘滞，不易咯出的情况。,3、粘痰溶解药：乙酰半胱氨酸，溴已新，氨溴索，胰蛋白酶等。能使痰液溶解、粘度降低而使痰容易咯出，适用于咯痰困难、痰液粘稠不易咯出者。,祛痰药的选择,1、在呼吸道炎症的初期，如急性支气管炎、感冒，痰少而稠不易咳出者，以采用恶心性祛痰药为宜，如氯化铵。盐类祛痰药刺激性较大，为了减少胃部不适可以与食物、牛奶或抗酸药一起服用。服用氯化铵时应多饮开水。,2、对伴有慢性呼吸道炎症者，可采用松节油、桉叶油等，1次14毫升，加于约500毫升的热水中，吸入其蒸气。既可减少痰量，又能矫正痰
20、的恶臭，并有抗菌消炎的作用。,3、对各种原因引起痰粘而不易咳出者，首选盐酸溴己新，其可使痰液的粘度降低，使之易于咳出，尤其对白色粘痰效果更好，对有脓痰者应与抗感染药物合用。成人1次816毫克，6岁以下儿童，1次48毫克，1日3次。还可选用盐酸氨溴索(美舒咳、沐舒坦、兰勃素)，其为润滑性祛痰药，能使呼吸道粘液的性质趋于正常，以利于排出。成人及10岁以上儿童，1次30毫克;510岁儿童，1次15毫克，1日3次。,4、对咯痰困难及肺合并症的危急状态，目前最有效的祛痰方法是保证病人身体有足够水分湿化气道，用生理盐水或13%碳酸氢钠液进行超声雾化。此外，还可应用粘痰溶解药，如口服或喷雾羧甲司坦、溴已新;或者选择雾化吸入乙酰半胱氨酸，此药对呼吸道粘膜有刺激作用，引起支气管痉挛，故需与支气管扩张药合用。当痰液较浓时，还可以选择雾化吸入脱氧核糖核酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、菠萝蛋白酶等蛋白分解酶制剂，对脓性痰作用更明显，但此类药物局部刺激性大，长期吸入也可溶解肺组织而引起肺气肿。,小结,支气管扩张剂主要是解痉平喘，暂时缓解症状，有无抗炎作用尚未完全清楚，尤其是SABAs。因此应注意的问题是：使用支气管扩张剂后症状缓解，可能会让患者觉得病已控制，放松了对哮喘的长期抗炎处理，使病情逐渐发展。祛痰药能使痰液变稀或粘稠度降低而易于咳出，起到清除痰液的作用，也间接起到镇咳、平喘作用，有利于控制继发感染。,
