1、第十八章 抗精神失常药,宋浩静医学院药理研究所,精神障碍袭向现代人,精神失常,第一节 抗精神病药,精神分裂症,型：阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍）型：阴性症状（情感淡漠、退缩、思维贫乏）,精神分裂症的病因学说,脑内5-HT代谢障碍 GABA神经元的退变 NA功能的不足 脑内DA系统功能亢进 兴奋性氨基酸系统功能低下,脑内DA神经通路主要有四条中脑-皮层通路 中脑-边缘系统通路下丘脑-垂体通路（结节-漏斗部）黑质-纹状体通路,脑内DA系统功能亢进,多巴胺是脑内重要的神经递质，其通过与脑内DA受体结合参与人类神经精神活动的调节。DA受体可分为5种亚型： D1 、D2、 D3、D4、D5受体 D1样
2、受体 D2样受体,分布,黑质-纹状体系统存在D1、D2样受体中脑-皮层、中脑-边缘系统主要存在D2样受体，D4亚型也仅存在于此结节-漏斗系统主要存在D2亚型,DA功能亢进假说5-HT代谢障碍假说,抗精神病作用机制,阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体,阻断5-HT受体,(神经安定药,neuroleptic drug)： 抗精神分裂症型效果好 型效果差甚至无效 躁狂症状,抗精神病药,强效多巴胺受体拮抗剂,按化学结构可分为,根据效价不同，分为,低效价（高剂量）：氯丙嗪、甲硫哒嗪、泰尔 登,高效价（低剂量）：奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇,根据临床用途，分为,典型：对阳性症状效果好,非典型：对阳
3、性、阴性症状效果 好,一、吩噻嗪类（ Phenothiazines）,氯丙嗪 (chlorpromazine，冬眠灵wintermin) 吩噻嗪类药物的典型代表 药理作用广泛（阻断DA受体、受体、M胆碱受 体） 改善精神分裂症症状 导致椎体外系运动障碍和内分泌改变,药理作用和机制,药理作用和机制,1.对中枢神经系统的作用 (1)镇静催眠：反应，安静时入睡特点：可唤醒，无麻醉，易耐受机理：感觉传导侧枝NA能纤维的-R 上行激活系统大脑皮层的兴奋性,-治疗神经官能症（小剂量）,药理作用和机制,（2）抗精神病作用 1)抑制条件性回避反应 2)氯丙嗪有良好的抗精神病作用机制：阻断中脑-边缘系统和中脑皮
4、层系统的D2 样受体,-显著控制兴奋躁动状态（症状消失、理智恢复、生活自理）,药理作用和机制,（3） 镇吐作用：小剂量DA受体激动剂阿扑吗啡（阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体）大剂量直接抑制呕吐中枢不能对抗前庭刺激引起的呕吐治疗顽固性呃逆。机制为抑制延髓催吐化学感受区旁的呃逆调节中枢,药理作用和机制,（4） 对体温调节的作用 抑制下丘脑体温调节中枢 既能降低发热机体体温，也能降低正常体温 降温作用随外界环境变化,药理作用和机制,2.对自主神经系统的作用 氯丙嗪能阻断肾上腺素受体（强）和M胆碱受体（弱）,翻转肾上腺素的升压作用,AD,氯丙嗪,AD,NA,氯丙嗪引起的低血压不能用A
5、D急救.,麻醉犬血压实验,药理作用和机制,3.对内分泌系统的影响,FSH、LH,延迟排卵,催乳素抑制因子,促性腺激素,生长激素,糖皮质激素,促肾上腺皮质激素,治疗巨人症,体内过程,吸收 口服吸收不规则，2-4小时达峰浓度，持续6h。抗胆碱药延缓食物吸收。 肌肉注射吸收迅速 结合 90%分布 全身各组织。脑中浓度达血浆的10倍代谢和排泄 肝脏代谢，肾脏排泄首过效应明显 注意用药个体化，老年患者应调整剂量,临床应用,1. 精神分裂症 (1) I型精神分裂症，尤急性好 (2) 对其它精神病伴有的兴奋和妄想者有效.对II型无效2. 镇吐 用于多种疾病及药物引起的呕吐及顽固性呃逆，但对前庭刺激引起的晕动
6、病无效。,临床应用,3.低温麻醉和人工冬眠 低温麻醉 配合物理降温，可使体温降至正常范围以下，以降低心、脑等器官的耗氧量，利于某些大手术、重要脏器手术的进行,提高机体对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应,用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥,体温,基础代谢,组织耗氧量,人工冬眠,哌替啶,氯丙嗪,冬眠合剂,异丙嗪,人工冬眠,号方：氯丙嗪(冬眠灵)50mg，哌替啶(度冷丁)100mg，异丙嗪(非那根)50mg。加入5%葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于高热、烦躁的病人，呼吸衰竭者慎用。 号方：哌替啶(度冷丁)100mg，异丙嗪(非那根)50mg，氢化麦角碱(海德嗪)0.30.9mg 。加入5
7、%葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于心动过速的病人。号方：哌替啶(度冷丁)100mg，异丙嗪(非那根)50mg，乙酰丙嗪20mg。加入5%葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适应症同号方。号方：异丙嗪(非那根)50mg，氢化麦角碱(海德嗪)0.30.9mg。加入5%葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于有呼吸衰竭的病人。号方：氯丙嗪(冬眠灵)50mg，异丙嗪(非那根)50mg，普鲁卡因500mg。加入5%葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注。适用于少尿患者，对于有心率慢及心律紊乱者慎用。,不良反应,1.常见不良反应2.锥体外系反应3.恶性综合征4.精神异常 5.惊厥与癫痫6.过敏反应7.心血管和内分泌系统反
8、应 8.急性中毒,药物相互作用及禁忌症,氯丙嗪能增强其他一些药物的中枢抑制与吗啡、哌替啶等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题抑制DA受体激动剂拮抗胍乙啶的降压作用某些肝药酶诱导剂加速氯丙嗪的代谢禁忌症 有癫痫史、严重肝功能损害、青光眼者禁用；乳腺增生症、乳腺癌者禁用；冠心病患者慎用,其他吩噻嗪类药物,哌嗪类（高效价）奋乃静 对慢性精神分裂的疗效高于氯丙嗪氟奋乃静 和 三氟拉嗪 适用于精神分裂症偏执 型和慢性精神分裂症哌啶类（低效价） 硫利达嗪 锥体外系副用小，老年人易耐受， 作用缓和,二、硫杂蒽类,泰尔登（tardan） 又名氯丙硫蒽、 氯普噻吨（chlorprothixene）特 点1.较
9、弱的抗抑郁作用2. 调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强3.抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱4.不良反应轻，椎体外系症状较少用 途适于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁症,二、硫杂蒽类,氟哌噻吨（flupenthixol）也称三氟噻吨，抗精神病作用与氯丙嗪相似，但具有特殊的激动效应，故禁用于躁狂症病人治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症低剂量具有一定的抗抑郁焦虑的效果，(0.5-3mg),三、 丁酰苯类,氟哌啶醇(haloperidol)高效价选择性阻断D2样受体抗精神分裂作用强，显著抑制各种精神运动兴奋的作用，慢性疗效好。锥体外系副作用高、程度严重心血管、肝功能影响小。,
10、三、 丁酰苯类,氟哌利多(droperidol)体内代谢快，作用维持时间短临床上主要用于增强镇痛药的作用 氟哌利多+芬太尼合用 麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠 -神经阻滞镇痛术用于：小手术，麻前给药，控制精神病人的攻击行为特点：集镇痛、镇吐、安定、抗休克作用于一体,四、其他抗精神病药物,五氟利多（penfluridol） 长效 储存于脂肪组织 适用于急慢性精神分裂，尤其是慢性患者 锥体外系反应多舒必利（sulpiride） 选择性阻断中脑-边缘系统D2受体 “药物电休克”之称 改善抑郁情绪,四、其他抗精神病药物,氯氮平（clozapine）新型抗精神病药，首选药对其他抗精神病药无效的
11、精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用，也适用于慢性患者选择性D4亚型受体拮抗剂，几无锥体外系反应5-HT-DA受体阻断剂有抗组胺、抗胆碱、抗肾上腺素能作用,四、其他抗精神病药物,利培酮（risperidone） 抗5 -HT抗D2 对阳性症状和阴性症状均有良效，适于首发急性和慢性病人 对分裂症的认知功能和继发抑郁有治疗作用，不良反应轻。,纵观精神药理学的发展过程,可以分为三个阶段： 多巴胺拮抗剂 (氯丙嗪)多巴胺/5-HT拮抗剂 （氯氮平）多巴胺稳定剂 （阿力哌唑） 将研发方向-作用于谷氨酸系统的药 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),躁狂抑郁症,单相型,双相型,可能病因：与脑内单胺类功能失
12、调有关,第二节 抗躁狂症药,躁狂症的症状,心境高涨思维奔逸自我评价过高精神运动性兴奋,抗躁狂症药,主要用于治疗躁狂症抗精神病药物及抗癫痫药对躁狂症都有效典型抗躁狂药是锂制剂。,治疗量对正常人的精神活动影响小主要用于躁狂症的治疗治疗躁狂抑郁症起效慢，对急性躁动症状，可先合用前述的抗精神病药或卡马西平，待碳酸锂发挥作用后再撤去合用药物。,碳酸锂(lithium carbonate),抗躁狂作用机制：在治疗浓度抑制去极化和Ca2+依赖的NA和DA从神经末梢释放，而不影响或促进5-HT的释放摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活抑制脑中腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应影响Na+、Ca2+、Mg2+的分
13、布，影响葡萄糖的代谢,抗躁狂症药,碳酸锂(lithium carbonate)体内过程吸收 口服吸收快而完全，2-4h达峰分布 锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细 胞内。显效慢。结合 不与血浆蛋白结合排泄 主要经肾排泄,抗躁狂症药,碳酸锂(lithium carbonate),不良反应 锂盐不良反应较多，安全范围窄（0.8-1.5mmol/L），有个体差异1.轻度的毒性症状2.较严重的毒性 3.定期测定锂盐血浓度是确保用药安全的有效方法解救：采用加速排泄（静脉注射生理盐水）和支持疗法,第三节 抗抑郁症药（antidepressant drugs）,抑郁症,以显著而持久的情感过度低落为主要
14、表现三大主要症状： 情绪低落 思维迟缓 运动抑制最危险的症状-自杀,抑郁症的治疗,心理治疗物理治疗（经颅电流刺激法）药物治疗,抗抑郁症药（antidepressant drugs）,是一类可增强5-HT能神经和（或）NA能神经功能而使精神振奋的药物分为：三环类、NA再摄取抑制剂、5-HT再摄取抑制剂(SSRI)及其他抗抑郁药,一、三环类抗抑郁药,该类药结构中有2个苯环和1个杂环，故称为三环类抗抑郁药。 常用的有米帕明（丙咪嗪）、地昔帕明（去甲丙咪嗪）、阿米替林、多塞平（多虑平）等。 机制：阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取，突触间隙递质浓度增高,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),药理
15、作用1. 中枢神经系统 抗抑郁作用正常人：安静、思睡、头晕、血压稍降，常出现抗胆碱能反应（口干、视力模糊）。连续用药数天后，症状加重。抑郁症患者：情绪提高，出现明显的抗抑郁作用。起效缓慢，连续用药2-3w后见效。机制：阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取，突触间隙递质浓度增高，促进突触传递功能,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),药理作用2.植物神经系统 阻断M受体，阿托品样作用。3.心血管系统 降低血压，致心律失常（心动过速最常见）。 阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NE浓度增高 奎尼丁样直接抑制效应,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),体内过程吸收：口服吸收快，个体差异大，有肝肠
16、循环结合：90%左右分布：广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多代谢：肝脏代谢，代谢产物地西帕明有显著的抗抑郁作用 排泄：大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),临床应用1.治疗抑郁症 主要用于各型抑郁症的治疗 注意：起效慢，不能作为应急药物应用，对有严重自杀倾向者，应加以其它有效措施防治。2.治疗遗尿症 3.焦虑和恐惧症,米帕明(imipramine，丙咪嗪 ),不良反应1.抗胆碱作用 前列腺肥大及青光眼患者禁用2.心血管系统 慎用于各种心血管疾病患者3.中枢神经系统 有癫痫病史者禁用4.其他,其他三环类药物,药物 镇静 抗胆碱 抑制递质重摄取 5-HT NA丙米
17、嗪 + + + + (Imipramine) 阿米替林 + + + +多塞平 + + + +,二、NA摄取抑制药,马普替林(maprotiline) 选择性抑制NA摄取 有抗组胺和抗胆碱作用 镇静作用强 广谱、起效快、副作用少,地昔帕明（去甲丙米嗪） 与丙米嗪相似,三、选择性5-HT摄取抑制药,氟西汀（fluoxetine，百忧解）【作用及机制】慢，作用强度与米帕明相当。强效选择性5-HT摄取抑制剂抑制NA和DA再摄取作用弱，对M、受体无明显阻断作用。安全、有效、不易产生耐受。,氟西汀（fluoxetine）,临床用途1、治疗抑郁症 20-40mg/d，必要时80mg/d2、治疗神经性贪食症
18、60mg/d可有效控制摄食量。 不良反应恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥。禁用于对本药过敏者。不可与MAO抑制药同用，前后相间半月。,四、其他抗抑郁药,米氮平（mirtazapine）:阻断突触前膜2受体解除NA和5-HT释放的抑制作用,推荐影视,美丽心灵（A Beautiful Mind）环球公司(Universal Pictures, USA)2001年主演：罗素克洛（Russell Crowe）埃德哈里斯（Ed Harris）珍妮弗康奈利（Jennifer Connelly）导演：朗霍华德（Ron Howard）,推荐影视,钢琴师（The Pianist）2002
19、年主演：艾德林布罗迪（Adrien Brody）托马斯克莱彻曼（Thomas Kretschmann）弗兰克芬利 （Frank Finlay）导演：罗曼波兰斯基（Roman Polanski）,推荐影视,飞越疯人院（One Flew Over the Cuckoos Nest）1975年主演：杰克尼科尔森（Jack Nicholson） 路易丝弗莱彻（Louise Fletcher） 威廉雷德菲尔德（William Redfield） 导演：米洛斯福曼（Milos forman）,谢谢,不良反应,1. 常见不良反应 中枢抑制症状： 嗜睡、淡漠、无力等 受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便 秘
20、、眼压升高等 受体阻断症状：鼻塞、血压下降、直立性低血压、 反射性心动过速 局部刺激性： 深部肌注，静注可致血栓性静脉炎,不良反应,2. 锥体外系反应：是长期大量服用后最常见的副作用(1) 用药过程中出现帕金森综合征（最常见）静坐不能急性肌张力障碍原因：阻断黑质-纹状体通路中的D2受体，胆碱能神经功能相对占优势。治疗：减量或停药，抗胆碱治疗,不良反应,(2) 锥体外系特殊反应迟发性运动障碍（TD）表现 口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症抗胆碱药无效。抗DA药使此反应减轻。原因 使DA受体长期被阻滞，受体的敏感性增加或反馈性促进突触前膜释放DA，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致,
