1、胰腺癌患者术后外分泌功能不全的诊治,复旦大学附属华山医院 胰腺外科复旦大学胰腺病研究所 2012-2-13 上海,傅德良 教授,胰腺癌的诊治现状,胰腺癌是主要癌症中具有最高死亡率之一的疾病: 仅6%存活超过五年；75% 的患者在明确诊断后的一年内死亡。胰腺癌生存率在近40年来并无明显的改善，1975年来，胰腺癌5年生存率仅从3%提高至6%。 胰腺癌新增例数与胰腺癌死亡例数几乎一致，并且日渐增多（美国预计2010年至2030年中将增长55%）。,胰腺癌诊治的实践表明,手术治疗是胰腺癌治愈的唯一机会。根治性手术是胰腺癌患者获得延长生命的第一步。 根治性切除是胰腺癌患者预后中最重要的单一因素。 Wa
2、gnar. Traverso,根治性切除: 怎样做达到根治? 手术对预后的影响?,胰腺恶性肿瘤手术治疗的策略,标准胰十二指肠切除术扩大的胰十二指肠切除术 (a) 全胰切除 (b) 扩大的淋巴结清扫 (c) 门静脉/肠系膜静脉切除 (d) 肝动脉、腹腔干、肠系膜上动脉切除 标准/扩大的胰尾切除术局部手术?,Glanemann M. et al. Surgical strategies for treatment of malignant pancreatic tumors.World Journal of Surgical Oncology 2008, 6:123-132,胰十二指肠切除术,保留
3、幽门的胰十二指肠切除术,标准的胰十二指肠切除术,胰头切除，部分胃切除，十二指肠和部分空肠切除，胆囊、胆总管切除，胰空肠吻合，胆管空肠吻合以及胃空肠吻合,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337345,全胰切除术,全部胰腺切除，部分胃切除，十二指肠切除，胆囊切除，脾切除，胆管空肠吻合，胃空肠吻合,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337345,胰体尾切除术,于门静脉/肠系膜上静脉的右侧横断切除胰腺+脾切除,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337345,胰腺外分泌功能不全,胰腺外分泌功能不
4、全：存在消化不良和营养吸收不良 -是胰腺外分泌功能受损的结果胰腺消化酶活性不足包括 酶的产量不足 酶的活化不足 酶的失活紊乱,胰腺外分泌功能不全的临床表现,上腹部不适 肠胃胀气 腹泻，脂肪泻 体重减轻 维生素缺乏症 (维生素 A,D, E, K) 糖尿病,胰腺外分泌功能不全的发生机理,功能性胰腺实质的缺失 慢性胰腺炎 囊性纤维病 胰腺肿瘤 胰腺切除 糖尿病?胰酶分泌减少（胰腺实质完整） 胰管梗阻 (壶腹部乳头肿瘤) 内源性刺激下降 (腹腔疾病，克隆恩病， 糖尿病) 肠腔内失活 (卓艾综合症, 服用奥利司他-赛尼可)进食后肠道运动功能协调障碍 胃切除术 短肠综合症 克隆恩病? 糖尿病?,Jutt
5、a Keller, et al. Best Practice 23: 425439,内容要点,胰腺癌患者的胰腺外分泌功能状态影响胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的因素胰腺切除对胰腺肿瘤患者外分泌功能的影响胰腺癌患者外分泌功能不全的治疗,胰腺癌患者的胰腺外分泌功能状态,胰腺癌患者外分泌功能不全的发生率,有关胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全发生率研究报道不多。有限的研究表明：不可切除胰腺癌患者和接受胰腺癌切除术患者术前及术后的外分泌功能不全发生率均很高。 65%将出现某些程度的脂肪吸收障碍，50%将会有某些程度的蛋白质吸收障碍胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的发生率 87%-分泌试验； 68% - 粪弹性蛋白
6、酶-1； 术前92% ，术后80%-13C-标记呼气测试,L. Watson. Exocrine Insufficiency and PERT in Pancreatic Cancer. Clinical Oncology， 2010；22 （5）：390-392Bruno MJ, et al. Gut 1998; 42:92-96.,胰腺癌患者胰腺外分泌功能的临床检测,对象：3组-对照组(8例),慢性胰腺炎(12例)以及胰腺癌(24例)。 试验方法：尿中对氨基苯甲酸（PABA）的排泄率 ；通过ERCP测量胰管直径，以及CT和超声内镜测量肿瘤大小。结果：胰头癌患者胰腺外分泌功能明显减低，PAB
7、A排泄率为(48.8315.63)%，明显低于对照组(78.8815.88)%，而重度胰腺炎患者胰腺外分泌功能(48.511.39)%也明显低于对照组。 胰腺外分泌不全与胰管直径及肿瘤大小密切相关。结论：胰腺癌患者胰腺外分泌功能明显减低。,Zhu xi- ping, Liu Ping. China Journal of Modern Medicine,2006;16(18): 2822-2825,胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全发生的影响因素,胰头肿瘤导致胰管梗阻 肿瘤生长导致对胰腺的持续伤害 慢性胰腺炎糖尿病,术前影响胰腺外分泌功能的因素,术后影响胰腺外分泌功能的因素,手术均造成功能性胰腺组织丧
8、失残存胰腺的体积肿瘤引起的阻塞性胰腺炎胰肠吻合口狭窄 术后营养不良胃部分切除导致胃泌素、胰多肽及胆囊收缩素释放受损，更进一步导致进食后肠道运动协调障碍,胰腺功能受损程度与胰腺实质切除范围及残留胰腺功能状态密切相关,胰腺手术对胰腺生理功能可能产生的影响,S. Kahl , P. Malfertheiner. Best Practice 18(5): 947955,胰腺外分泌功能受损,在20名接受胰十二指肠切除术患者中，术前及术后弹性蛋白酶-1浓度下降, p=0.02.,胰腺癌术后严重的功能不全28/32患者（88%）,T.C.K. Tran, et al. Dig Surg, 2008;25:3
9、11318,胰十二指肠切除术围手术期影响外分泌功能的因素,Hiroyuki Nakamura, et al. J Gastrointest Surg,2009;13:13211327,13CO2累积量百分比在7h时 5% 被认为诊断胰腺外分泌功能不全,术前胰腺纤维化与胰腺外分泌功能不全密切相关,胰腺纤维化和粪弹性蛋白酶-1的水平低于100g/G（P 0.0001）之间呈强烈的负相关胰腺外分泌功能不全的程度与术前胰腺纤维化呈明显关联,T.C.K.Tran, et al. Dig Surg, 2008;25:311318,胰腺切除术后影响脂肪酶活性的因素,Ghaneh P AND Neoptole
10、mos JP. Exocrine Pancreatic Function following Pancreatectomy. Ann New York Academy of Sciences;1999:310-318,餐后刺激胰腺分泌的减少，继发导致神经反射紊乱以及胆囊收缩素释放的减少；胰腺切除主要导致胰酶分泌减少；由于幽门切除，难以消化的大的食物颗粒直接到达空肠； 进食后胃排空及胰腺分泌不同步。,胰腺切除对胰腺癌患者外分泌功能的影响 诊断和治疗,胰腺功能直接和间接测试的方法,CCK, 胆囊收缩素; EPI, 胰腺外分泌功能不全; MRI, 磁共振成像,Friess H and Michals
11、ki CW. HPB 2009;11(Suppl.3),710Yamaguchi et al, Dig Dis Sci 2001,-Van de Kamer test,混合甘油三酯13C (13C-MTG) 呼气试验,13C-MTG 呼气试验作为脂肪消化不良诊断的灵敏度高于90%。,JE Domnguez-Muoz. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011;26(Suppl. 2); 1216,250 毫克的13C-MTG被混合在一顿含有16克脂肪的固体试验餐内。摄入食物前呼气样本被收集在10毫升试管内（基础样本），之后的六小时内间隔每3
12、0分钟收集一管。 呼气样本中13 CO2 的总量采用质谱分析。 67小时内13CO2 回收总量作为试验结果。13CO2 回收总量 5%,认为PEI存在,超声内镜间接法预测胰腺外分泌功能不全,J. Enrique Dominguez-Munoz, et al. Pancreas ;2012,单因素分析PEI发生的可能性与超声内镜诊断标准的相关性,胰腺外分泌功能不全的比例与符合超声内镜诊断标准的数目成线性增长,37.5% 慢性胰腺炎患者存在 PEI. (48/128) 胰腺导管内钙化、组织内高回声病灶和主胰管扩张 (82.8%) 与PEI密切相关，可能是PEI诊断独立的相关因素.,J. Enriq
13、ue Dominguez-Munoz, et al. Pancreas; 2012,CT扫描对残余胰腺功能形态评估,A-手术前,B-手术后,Hiroyuki Nakamura, et al. Journal of Surgical Research , 16 (2010),7h时13CO2 占累积量中小于5%时，认为胰腺外分泌功能不全诊断成立,围手术期临床症状及胰腺实质厚度与PEI,正常组术后胰腺实质厚度要大于胰腺外分泌功能不全（EPI）组 (P 0.001) EPI组中，胰腺实质厚度在术后缩小 (P 0.001)。 正常组中，胰腺实质厚度在术前及术后无显著性差异。,Hiroyuki Naka
14、mura, et al. Journal of Surgical Research , 2010 :16,7小时13CO2累积量与术后胰腺实质厚度的相关性,PD术后胰腺实质厚度减小是胰腺外分泌功能不全一项可靠的预测因子,Hiroyuki Nakamura, et al. Journal of Surgical Research , 2010: 16,PABA回收率对胰腺大部分切除后PEI的评估,YAGI,M., et al. Pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery detected by tubeless testi
15、ng. J. Clin. Biochem. Nutr. 1994;16: 205209.,胰十二指肠切除术后胰腺功能改变(回顾性研究),Sato Norihiro, et al. Am J Surg. 1998;176:5961,胰十二指肠切除术前、术后短期和长期胰腺功能的改变,外科医生应当注重壶腹部癌患者的胰腺外分泌功能，以及良性疾病患者胰十二指肠切除术后短期内葡萄糖代谢。,Sato Norihiro, et al. Am J Surg. 1998;176:5961,胰十二指肠切除术后残胰的功能改变,Ito K, et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg ;2
16、005,胰腺恶性肿瘤切除术与持续性PEI和生活质量下降相关 （一项前瞻性研究 ）,研究的独特之处在于它通过大便脂肪含量测定评估胰腺外分泌的主要功能,ChristopherM.Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535545,40例胰腺肿瘤切除的患者最终的手术方式及组织学诊断,研究方法,通过脂肪吸收系数 (CFA)、临床症状、生活质量 (QoL) 以及粪弹性蛋白酶-1的精确测量，评估胰腺外分泌功能不全（PEI）的程度在术后6周、3月、6月和12月分别收集3天的粪便、欧洲癌症治疗研究组织QLQ-C30问卷及患者日记研究的主要终点是通过CFA诊断PEI 9
17、3%；次要终点是通过粪弹性蛋白酶-1 200 g/g, 体重指数 (BMI), 症状和生活质量来诊断PEI.,ChristopherM.Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535545,研究结果,67%的患者在术后6周CFA 93% ，12月时为55%。而回顾性采用FE-1诊断显示有77例占83%的患者患有PEI 。 PEI 在胰腺癌术后普遍发生并持续出现，可以没有显著临床症状,ChristopherM.Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535545,研究结果,在术后6个月 (p = 0.0212)和12
18、个月(p0.0001) 时，生活质量主要通过身体状况、社会功能和食欲判断。体重指数和症状有时并未受PEI影响，提示有较差生活质量的亚临床表现 (值得注意的失眠SL, p = 0.0012)。 胰腺术后应该考虑给予 PERT 。,ChristopherM.Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535545,SL = insomnia,胰腺良性肿瘤不同手术后胰腺功能的改变,接受手术治疗胰腺良性肿瘤患者的临床及病理特点,M. Falconi, et al. British Journal of Surgery 2008; 95: 8591,135例良性肿瘤手
19、术后外/内分泌不足的发生率,M. Falconi, et al. British Journal of Surgery 2008; 95: 8591,不同胰腺切除方式对长期胰腺功能不全发生的危险度亦不相同,胰十二指肠切除术和胰体尾切除术术后发生内外分泌均不足的可能性要高于不典型切除术,KaplanMeier 分析良性肿瘤行PD、AR或LP术后发生PEI危险度，P = 0.015 (PD vs AR),Cox 比例风险模型评估发生为外分泌和内分泌功能不全的主要危险因素是PD和LP,不同胰腺实质保留切除术后发生内/外分泌不全和肿瘤复发的相关性,保留胰腺实质的切除术对于胰腺良性或恶性程度低的肿瘤是安
20、全及有效的治疗方式保留胰腺的功能，没有增加肿瘤复发的机率。,Stefano Crippa, et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2010;17:782787,胰腺癌患者外分泌功能不全的治疗,实施胰腺切除手术时的应注意,尽可能保留功能性胰腺实质的切除术： 胰腺中段切除（MP）及保留中段的胰腺切除（MPP）-具有良好的长期功能保留及肿瘤根治的疗效。 慎选全胰切除 (TP): 平衡与患者寿命、肿瘤复发风险以及患者管理外/内分泌胰腺功能不全的能力（IPMN和家族性胰腺癌）。 全胰/部分切除术后患者持续有不同程度的脂肪泻，导致葡萄糖吸收障碍，并可使糖尿病管理复杂化。
21、,David G. Heidt, et al. J Gastrointest Surg,2007; 11:209216,慢性胰腺炎患者术后服用胰酶或安慰剂4周后结果,安慰剂组脂肪吸收系数明显低于治疗组，能量吸收系数也同样,Van Hoozen CM, Peeke PG, Taubeneck M, Frey CF, Halsted CH. Efficacy of enzyme supplementation after surgery for chronic pancreatitis. Pancreas 1997; 14:174180,胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的治疗,膳食营养改变，应给予高碳
22、水化合物饮食、正常脂肪饮食（中链甘油三酯，5-7次小份量的分食）强烈推荐给胰腺或胃切除术后经受EPI的患者。口服胰酶替代治疗(PERT)，剂量需根据饮食调整，脂肪酶的提供不应低于 2500050000单位/餐。脂肪酶极易被胃酸灭活，接受无涂层的酶制剂的患者需要同时服用质子泵抑制剂(PPIs)。预防维生素缺乏，特别是有严重腹泻的患者，必须肠外给予脂溶性维生素(A,D,E,K) 。,胰腺术后酶制剂补充的优化方案,T.C. Khe Tran, et al. Pancreatology, 2009;9:729737,小 结,不可切除胰腺癌患者和可切除胰腺癌患者术前、术后的外分泌功能不全发生率均很高需要胰酶替代治疗。胰腺手术类型、切除的周围器官、基础疾病及术前胰腺功能状态决定术后胰腺功能改变及时诊断。胰腺术后标准治疗应包括胰酶的替代治疗和质子泵抑制剂使用以减少胃酸分泌及时使用。胰腺术后患者大多数会发生糖尿病需要胰岛素替代，全胰术后血糖管理是最难处理的临床问题。,Welcome to Depart. of Pancreatic Surgery, Huashan Hospital(华山医院),Thank you!,
