1、出生缺陷的三级预防,鄂州市妇幼保健院 蔡文莲,定义:出生缺陷主要是指胚胎或胎儿先天结构或功能异常，可以发生在(消化道、心血管、神经系统、泌尿系统和肢体等)各器官系统. 出生缺陷是小婴儿出生一年内致死的首要原因。出生缺陷是社会家庭的沉重负担。,出生缺陷定义,常见出生缺陷的分类,形态异常变形缺陷异常外力作用正常组织，如羊水少子宫畸形裂解缺陷正常发育胎儿受到破坏性因素，如羊膜带。发育不良细胞不能形成正常组织畸形缺陷组织发育不良引起的一系列缺陷功能障碍代谢病 染色体病、基因 基因,单多,A. 一个无脑畸形婴儿的前面观；这些无脑畸形婴儿通常在出生后的几天内死亡B. 同一个无脑畸形婴儿的后面观，颈部和胸部
2、脊柱裂,神经管畸形,无脑儿,脊柱裂,唇裂腭裂,唇裂,腭裂,多指多趾,先天性心脏病,肢体畸形,A. 单侧肢体缺如（无肢畸形）B. 机体未形成手臂和手。这种发育异常发生在妊娠的第48周,唐氏综合征,全球状况 来自美国2006年全球出生缺陷报告,每年大约有790万的出生缺陷儿出生（全部或部分来源于遗传）每年数十万的因为母亲暴露环境因素导致的出生缺陷；如：酒精、风疹病毒、梅毒、碘缺乏等。,全球前5位的常见严重出生缺陷（全部或部分来源于遗传）,先天性心脏病（104万）神经管缺陷（32.4万）血红蛋白病（地贫、镰状细胞贫血 30.8万）Down综合征（21.7万）G-6PD（17.7万） 这五种缺陷占所有
3、出生缺陷（全部或部分来源于遗传）的25% 7000多种出生缺陷（全部或部分来源于遗传）被确认,全球死于出生缺陷的5岁以下的儿童,每年大约为330万每年大约有320万存活儿童有残疾,我国先天缺陷的概况,数据来源,全国数据来自31个省132个监测市县460-470所县级或以上的具有产科职业资格的医院出生缺陷登记卡围产儿数季报表省级数据来自各省省级医院监测数据,我国出生缺陷的监测期限,凡在监测医院分娩的孕满28周至生后7天的围产儿,孕28周,生后7天,监测对象,1988-2002年全国先天缺陷总发生率（1/万）,全国先天缺陷顺位,1996年1. 总唇裂(14.5/万）2.神经管缺陷(13.6/万）3
4、.多指趾(9.2/万）4. 先天性脑积水(6.5/万）5. 先天性心脏病(6.2/万）6. 肢体短缩(5.2/万）,2002年 1. 总唇裂(13.6/万） 2. 多指趾(12.6/万） 3. 先天性心脏病(10.6/万） 4. 神经管缺陷(10.6/万） 5. 先天性脑积水(7.5/万） 6. 肢体短缩(6.5/万）,2005年1 先天性心脏病（24.0/万）2 多指/趾（14.7/万）3 总唇裂（13.7/万）4 神经管畸形（8.8/万）5 脑积水（7.5/万）,2007年1 先天性心脏病（25.1/万）2 多指/趾（16.3/万）3 总唇裂（13.2/万）4 神经管畸形（7.2/万）5
5、脑积水（6.8/万）,产前诊断技术管理办法实施前后发生率变化幅度（%）,产前诊断技术管理办法实施前后发生率变化幅度（%）,多指（趾）发生率,先心病发生率,肢体短缩发生率,唇裂发生率,中国出生缺陷明显高于发达国家,美国和中国出生缺陷数,2. 胚胎发生: 基本器官和四肢将形成。,3. 胎儿发育：所有的器官和系统都已成形，开始产生功能， 并且随着细胞分裂而长大,1,2,3,1. 胚细胞样转变: 卵裂、植入(相当于着床) 和原肠胚形成,胎儿的宫内发育分为3个阶段,出生缺陷在胎儿发育的各阶段都有可能发生,胚胎畸形（各系统均可产生畸形）神经管畸形肢体缺如肾发育不全先天性心脏病或泌尿道畸形唇裂 腭裂胎儿畸形
6、神经系统、骨骼系统、泌尿系统在胎儿期继续发育,先天缺陷的三级预防,一级：病因预防 二级：产前诊断、围产期可终止妊娠 三级：先天缺陷矫治,引起出生缺陷的原因,遗传因素 母体的营养状况 药物致畸 生物理化因素,遗传因素,染色体结构异常 基因突变 基因重组,母体营养与畸形,先天缺陷与营养,胎儿大脑重量轻，脑内蛋白质含量低，色氨酸不足致先天白内障先天白内障，脑重量降低、先心、骶尾异常、多发畸形胆固醇过多过少致胎儿畸形，缺乏长链不饱和脂肪酸卵磷脂使脑发育迟缓肢体发育异常，骨化异常唇裂、短舌、小颌、多趾、小肺、膈疝、肾积水等染色体异常、脊柱裂、无脑儿、肺畸形侏儒呆小症、甲状腺肿、神经系统发育迟缓先天心脏病
7、、骨骼畸形眼、泌尿生殖道畸形、心肺畸形、流产、胎死宫内佝偻病、牙釉质发育不良流产、无脑儿、脐疝、足畸形、唇裂脑积水、眼畸形无脑儿、脊柱裂、脑膜膨出、先心、唇颚裂、眼畸形神经系统畸形,蛋白质不足糖过多脂类钙磷长期不足镁缺乏锌缺乏碘缺乏铜缺乏维生素A缺乏维生素D缺乏维生素E缺乏维生素B12不足叶酸不足维生素B2不足,明确致畸的药物,血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 乙醇(Alcohol) 氨基喋呤Aminopterin) 雄激素 (Androgen) 卡马西平(Carbamazepine) 氯化联苯(Chlorbiphenyl) 双香豆素(Coumarin) 环磷酰胺(Cyclophospha
8、mide) 丹那唑(Danazol) 乙烯雌酚(Diethylstilbesterol) (Etretinate),异维甲酸(Isotretinoin) 锂 (Lithium) 甲巯米唑(Methimazol) 氨甲蝶呤（Methotrexale） 青霉胺 (Penicillamine) 苯妥英钠(Sodium Phenytoin) 放射活性碘(Radioactive iodine) 四环素(Tetracycline) 三甲双酮 (Trimethadione) 丙戊酸(Valpoic acid),生物理化因素,化学致畸因素接触有害（毒）化学物质酒精、尼古丁、毒品致畸药物物理致畸因素：射线、噪声
9、、高热生物致畸因素：风疹病毒、巨细胞病毒、微生物（弓形体）、水痘等,一级预防干预措施,遗传咨询 营养干预 孕前（婚前保健） 孕前医学检查 孕前保健指导 孕前医学咨询健康教育,遗传咨询任务,正确解答咨询者问题认真进行临床及实验室检查，明确诊断分析病因确认是否遗传病遗传分析估计遗传风险提出处理意见,遗传咨询程序,病史及临床检查如有家族发病绘制家系图实验室检查，如：染色体检查、生化检查（代谢病、内分泌病）、内分泌检查、免疫学检查、智商测定、影像学检查、其他特殊检查（如：脑电图、肌电图）,遗传咨询对象,确诊遗传病或者先天畸形的患者及家属连续发生原因不明疾病的家族成员可疑染色体病或代谢病的儿童生育过染色
10、体异常的夫妇反复原因不明流产、死胎夫妇之一染色体异常者女性原发闭经不孕夫妇性器官发育异常者,婚前及孕前保健,目的：让准备妊娠夫妇做好生理、心理、生活行为及营养等的充分准备；为孕育健康子代创造最安全环境，是产科中预防医学的典范。,孕前医学检查,详细询问病史全面体格检查必要化验检查做好生理、心理、营养、生活行为等全面评估，分出健康、亚健康、疾病三大人群。,孕前保健指导,针对三类人群作不同指导，包括免疫、劳动保护、营养、运动、工作、休息、心理指导及针对性指导。,孕前医学咨询,对有病的人群根据疾病作特异性咨询，对妊娠与疾病相互影响、治疗手段对胎儿影响提出指导及建议，需由相关科室专家咨询。,营养干预,合
11、理营养指导 孕前及孕期补充多种维生素（双方） 纠正营养不良不足及过度、饮食及生活习惯 运动指导,先天缺陷的一级预防的现状,神经管畸形及其分类,神经管畸形(NTD)是脊柱和大脑发育过程中神经管发育障碍引起的畸形的总称。 神经管闭合不全被称为脊柱裂。神经管内部的组织可能会通过未闭合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊髓，那就是脊膜脊髓膨出；如果突出的部分还包含了脑组织，那就是脑膨出,世界各地的发病率,全世界每年估计有40万个神经管畸形儿出生，平均每天出生1100个，其中大部分发生在发展中国家在欧洲，神经管畸形（NTD）的平均发病率约为10在某些国家，
12、例如：土耳其，NTD的发病率可能达到30,中国的神经管畸形发生率在世界上最高，专家估计，我国每年有8万至10万神经管畸形儿出生，差不多每6分钟左右我国就有1个神经管畸形儿出生 对于那些以前产下过患NTD婴儿的父母来说，其新生儿NTD的复发率为23,神经管畸形的后果,神经管畸形是一种严重的出生缺陷疾病。无脑畸形儿一般可见于流产、早产、死产，即使能够出生，也因中枢神经系统发育不全而很快夭折。,脊柱裂患儿一部分可以存活，虽然经过护理、手术、康复、训练，但多留有下肢瘫痪、部分肢体感觉丧失、大小便失禁、皮肤溃烂不愈和泌尿系统感染等后遗症，生活难以自理，生活质量不高。即使是轻度的脊柱裂，也常因疲乏、腰酸、
13、背痛、发育障碍等，影响正常生活。,据统计，中国每年因神经管畸形死亡造成的经济负担超过亿元，先天愚型的治疗费用则超过亿元。如果所有的先天性心脏病患儿都得到诊治，每年的治疗费将高达亿元。不仅给家庭和社会造成沉重的经济负担，而且也日益成为影响人口素质的重要问题。,神经管畸形发生的主要原因,国内外研究表明 遗传倾向和营养的共同作用在神经管畸形的发生中起着致病作用，妇女体内叶酸缺乏是诱发神经管畸形的主要原因。,我国育龄妇女的叶酸营养状况如何？ 总的来讲，我国育龄妇女体内叶酸缺乏的现象是比较普遍的。 妇女怀孕后，母体子宫、胎盘的增长和胎儿的生长发育对叶酸的需要量还会增加， 越接近怀孕后期越容易缺乏叶酸，使
14、得怀孕妇女体内叶酸缺乏更加普遍。,胎儿神经管发生和闭合在受孕后28天内完成,预防神经管畸形，时间是关键,为增加叶酸摄入量采用膳食疗法的难点,叶酸平均实际摄入量低 0.18 mg/day 理想的叶酸摄入量 0.66 mg/day 膳食中叶酸的生物利用度低 30-80 % 天然膳食中的叶酸在增加机体叶酸水平的作用不大(饮食中大量摄入叶酸并未增加红细胞中叶酸水平)。,由于膳食叶酸的生物利用度较低，因此即使摄取富含叶酸的食物，也需要摄入大量的食物才能达到推荐的每日摄入量（RDI）800ug（5）。图表显示了一些食物，需要摄取多少公斤的量才能达到RDI的量。,天然叶酸的生物利用度低于叶酸补充剂,围孕期补
15、充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,Prof. Andrew. E. Czeizel, MD,C.Sc., D.Sc.WHO设在布达佩斯的遗传病控制中心主任,既往降低再发神经管畸形发生的干预性研究的数据及结果,95%分娩NTD子代的妇女无以往NTD妊娠史 因此引出的问题：通过围孕期补充含叶酸的多种维生素，是否 能降低NTD的初次发生？叶酸用药最大剂量 ( 1 mg, e.g., 4 mg) 不适于大样本人群或缺乏医疗监控的情形下应用。 因此引出的问题：生理剂量( 906 nmol/L 维生素B2, B6 和B12 也参与同型半胱氨酸的代谢 其它维生素、矿物质以及微量元素也有助于
16、优化妊娠后果,800微克叶酸有效降低NTDs所需叶酸的最佳剂量,美国: 0.14 mg叶酸 / 100 g 面粉匈牙利、加拿大、智利：0.20 mg叶酸，1 mcg B12、 1.80 mg B6 / 200 g面包,食品强化,三个预防性目标,1. NTD 及其它主要CAs.2. 血管性疾病(冠脉,大脑内血管,外周动脉).3. 某些癌症(结肠直肠,宫颈,儿童期肿瘤).,饮食：摄入富含叶酸和其他维生素的食物,围孕期叶酸和多种维生素(矿物质)的补充,食品强化,总体预防,先天缺陷的二级预防,产前筛查 【目的】 用有效的方法发现可能先天异常胎儿风险及采取必要产前诊断措施确诊。,【方法的要求】简便：包括
17、免疫生化分析、超声检查有效、高敏感及高特异性对母胎无害非侵入性、无疼痛,【方法】病史、年龄、生育史、家族史生化检查超声检查遗传病咨询,【血清学方法】1、妊娠相关蛋白（PAPP-A） 10-13.6周 孕早期最有效生化指标 风险值0.42或0.5mom：DS/13/18三体高危儿2.5Mom：异常妊娠、胎儿畸形有关，73.5%妊高征增高在妊娠中期甚至晚期畸形胎儿可或,2、AFP+-HCG 最有价值 二联：AFP、游离-HCG 三联：AFP、游离-HCG、uE3 风险值 1：250或1：270，产前诊断标准 AFP 0.7Mom，-HCG 2.5Mom,风险值与DS的关系,染色体异常最佳联合筛查方
18、案,孕早期孕中期,染色体异常最佳联合筛查方案,【遗传病筛查】主要用于单基因病：占先天性疾病很大比例，活产儿1.4%防止遗传性病最有效方法：检出无症状携带者（外表健康，处于将疾病传给后代高危状态） 筛查目的：发现杂合子个体采取预防措施,早孕期染色体异常筛查 颈部透明厚度（nuchal translusency thickness，NT） 鼻骨 其他：静脉导管返流、三尖瓣返流确定孕龄获取其他资料：多胎妊娠；子宫附件结构初步答题解剖学评估必要时阴道B超首次完整形态学检查,【B超筛查】,NT筛查胎儿异常检出率,孕中期18-22周是筛查严重畸形最佳时间超声波几乎可见所有器官行解剖学筛查，主要是结构畸形，
19、器官完整性 主要畸形检查应在22周前完成 多指标筛查,孕14-29周常用B超指标NF：14-20周，NF6mm可检出40-75% DS长骨短：肱骨短、股骨短，IUGR面部：唇腭裂、耳发育异常手部：多指（趾）、食指重叠、第五指发育不良脑：小脑横径短、脉络膜丛囊肿心脏：局灶性回声、结构畸形其它：双侧肾盂扩张、单脐动脉、肠回声增强、淋巴囊腺管瘤,妊娠中期遗传学超声评分法,*结构畸形2分建议产前诊断,孕晚期肾积水多囊肾脑积水其它,产前诊断,【指征】羊水过多/过少胎儿发育异常/可疑畸形孕早期接触可能导致先天缺陷物质遗传病家族史/分娩过严重缺陷儿2次不明原因流产、死胎、新生儿死亡孕妇年龄35岁（分娩时）血
20、清学筛查异常夫妇一方染色体异常遗传性疾病基因携带者胎儿畸形或可疑,【方法】绒毛活检羊膜腔穿刺脐带穿刺胎儿镜植入前诊断,三级预防,胎儿治疗胎儿镜下，介入治疗、药物治疗、 胎儿手术（孕期、产时）新生儿治疗外科、内科治疗,目前常见的胎儿手术，如：体腔液穿刺；激光治疗先天性隔疝、肺囊腺样畸形、隔离肺、支气管囊肿、骶尾部畸胎瘤、泌尿系梗阻、腹壁裂、双胎输血综合征等。,1) 对预防NTD的发生，效果显著优于单独使用叶酸。(约90%) 2) 可减少心血管先天性畸形的发病率, 尤其是室间隔缺损、泌尿 道阻塞性先天性畸形 和肾盂输尿管连接处的狭窄或梗阻 3) 可减少先天性肢体缺如，先天性幽门狭窄，直肠/肛管狭窄
21、/梗 阻的发生 4) 对预防颌面部裂畸形的发生无效(剂量依赖性效应?),围孕期多种维生素补充(含0.8 mg叶酸),结 论,5) 主要的先天性畸形的发生率降低约1/3。6) 先天性畸形初级预防明显优于所谓的二级预防。7) 消极对待“补充叶酸/多种维生素（如食物强化供给或未受孕期补充）用于一级预防先天性畸形”的做法，应视为对公共卫生的失职。,国内外专家介绍:“围孕期女性增补含生理剂量叶酸的复合维生素片预防神经管畸形和其他出生缺陷”这一研究成果是目前世界上唯一的用安全、有效、简单、经济的方法预防人类非常严重、发生率较高的出生缺陷疾病的有效措施，不仅可以全面改善围孕期女性的营养状况，而且可以保障新生儿的出生安全、健康.”,结 论,谢 谢,
