1、2015中国慢性乙型肝炎指南解读,CNRX/TDF/0247/15，有效期2017年11月,缩略词表,ADV阿德福韦LAM拉米夫定ETV恩替卡韦LdT替比夫定TDF富马酸替诺福韦二吡呋酯IFN 干扰素AASLD美国肝病研究学会APASL 亚太肝病研究协会EASL欧洲肝病研究学会 NICE 英国国家卫生与临床优化研究所,3,慢乙肝防治指南不断更新,3,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL,美国消化协会治疗规范,APASL,美国消化协会治疗规范,美国消化协会治疗规范,AASLD,EASL,APASL,AASLD,2000,APASL,2009,EASL,
2、AASLD,2010,中国指南,中国指南,3,2011,2014,2012,2013,2015,APASL,EASL17,NICE,中国指南1,1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,推荐意见的证据等级和推荐等级,4,采用了与2012APASL、2012EASL慢性乙型肝炎指南一致的推荐意见分级标准.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,流行
3、病学,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,预防,乙型肝炎疫苗预防预防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接种对象意外暴露后预防血清学检测主动和被动免疫对患者和携带者的管理诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告切断传播途径血液、母婴、性,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,预防,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分
4、会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,自然史,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,实验室检查HBV血清学检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM抗-HBcAg定量、HBsAg定量HBV DNA、基因型和变异检测生物化学检查血清ALT和AST血清胆红素血清白蛋白和球蛋白凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)-谷氨酰转肽酶（GGT）血清碱性
5、磷酸酶（ALP）总胆汁酸（TBA）胆碱酯酶甲胎蛋白(AFP)维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白， PIVKA-（脱羧基凝血酶原，DCP）,新增了部分实验室检查指标,辅助检查,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,肝纤维化无侵袭性诊断天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）肝硬化的评估。FIB-4 指数慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。瞬时弹性
6、成像（TE）影像学诊断腹部超声电子计算机断层成像核磁共振病理学诊断推荐采用Metavir评分系统,辅助检查,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,临床诊断,慢性HBV感染分类：慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎非活动性HBsAg携带者（Inactive HBsAg carrier）隐匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化,慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝
7、炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,治疗目标,PL03,12,* 停止治疗后持续病毒学应答、HBsAg转阴并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。,临床治愈*,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,治疗终点,PL04,13,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,抗病毒治疗的适应症,
8、一般适应症,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,抗病毒治疗的适应症,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,普通IFN-和PegIFN-,适合的治疗人群：相对年轻的患者(包括青少年患者)；希望近年内生育的患者；期望短期完成治疗的患者；初次接受抗病毒治疗的患者。,抗病毒疗效的预测因素,中华医学会肝病学分
9、会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,不良反应与禁忌证,不良反应流感样症候群 一过性外周血细胞减少精神异常自身免疫性疾病其他少见的不良反应,绝对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史 未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。,相对禁忌证甲状腺疾病既往抑郁症史，未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数4分）的患者中，经5年治疗后74%患者的Ishak评分下降至少1分（肝硬化逆转）1。,1中华
10、医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).2. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886-93.3. Marce
11、llin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-75.,核苷(酸)类似物治疗初治CHB患者耐药率,22,Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superio
12、r to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486-95.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,*ETV治疗LAM-r患者5年耐药率为51%。,非头对头研究,*,抗病毒药物疗效汇总,核苷（酸）类似物不良反应、预防及处理,未提及肾功能不全,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎
13、及肝病学术会议(2015年10月,北京).,TDF肾脏安全性,TDF治疗CHB初治患者长期肾脏不良事件风险低，耐受性良好102/103研究Lampertico研究GEMINIS研究预存肾脏风险因素（高龄，基线肾功能不全等）的CHB患者应用TDF耐受性良好，但需密切监测血肌酐、肌酐清除率、血磷、尿蛋白等肾功能指标，按照说明书调整TDF剂量。基线肾功能不全患者青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究亚组,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,抗病毒治疗推荐意见,药
14、物选择： 初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。 服用LAM或LdT的患者：治疗24周后病毒定量300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。 服用ADV的患者：治疗24周后病毒定量较基线下降300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。 服用ADV的患者：治疗24周后病毒定量较基线下降2 log10 IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推荐疗程：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。IFN- 和PegIFN- ：推荐疗程1年。若经过12周治疗未
15、发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降 2 Log，建议停用IFN-，改用NAs治疗。（B1）。,26,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阴性患者,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,NAs治疗中预测疗效和优化治疗,27,应用NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF（非头对头比较
16、）。,优化治疗与TDF/ETV单药治疗比较,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,NAs耐药的预防和处理,严格评估患者是否需要抗病毒治疗。NAs的选择：开始治疗时优先推荐ETV和TDF（A）。治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用IFN类联合治疗的应答率较低（A）。,28,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（20
17、15年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,NAs耐药挽救治疗推荐,29,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,更新后的中国指南与EASL指南推荐基本一致,HVL: 高病毒载量; LAM-R: LAM耐药,PL15,*联合用药的长期安全性未知;*目前临床上未见；在实验室进行了基因分型和表型后以确定是否存在交叉耐药,European Association For The Study Of The Liver. EASL cl
18、inical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167-85.,30,2012EASL指南耐药推荐,TDF挽救治疗NAs耐药研究汇总,31,Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients wit
19、h Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2014; 146(4):980-988Berg T, Marcellin P, Zoulim F,et al. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 2010 ;139(4):1207-17Lim YS, Perterson S,
20、George J, et al. Tenofovir Rescue Therapy Achieves Long-Term Suppression of HBV Replication in Patients with Multi-Drug Resistant HBV: 4 Year Follow-Up of the TDF109 Cohort. Hepatology, 2012, 368A, AASLD Abs.Lim YS, Byun KS, Yoo BC, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combina
21、tion therapy in patients with entecavir-resistant chronic hepatitis B with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2015. pii: gutjnl-2014-308353.Petersen J, Ratziu V, Buti M, et al. Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients:
22、 an international multicenter cohort study. J Hepatol. 2012 Mar;56(3):520-6.Kim HJ, Cho JY, Gwak GY et al. Tenofovir rescue therapy after multiple nucleos(t)ide analogue treatment failure in chronic hepatitis B patients. AASLD. Hepatology. 2013;58(4Suppl): 638A. Abs. 906.,慢性HBV感染者管理流程图,32,进一步强调非活动性H
23、BsAg携带者的管理,强调了只要HBVDNA+的肝硬化，立即抗病毒治疗,提高了监测年龄下限（40岁30岁）,规范HCC的筛查流程,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,抗病毒治疗过程中的检查项目及频率,33,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议(2015年10月,北京).,总结,PL18,34,新版指南中明确将TDF作为慢性乙型肝炎初治患者首先治疗药物之一。,新版指南更为详
24、实、全面，更新了流行病学、患者管理流程及治疗适应证；新增了临床治愈、IFN联合或序贯NAs、优化治疗等内容。,新版指南明确将TDF单药治疗作为LAM、LDT、ETV耐药及LAM/LDT +ADV多药耐药的挽救方案之一。,富马酸替诺福韦二吡呋酯片,警告：乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化核苷类似物（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象（包括致死病例）参见注意事项。在中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的HBV感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重。对于中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的患者，应在至少数月的临床和实验室随访中，对肝功能进行密切监测。必要时，可对患者重新进行抗乙肝治疗参见注意事项。,谢谢,37,
