1、2016 欧肝会议速递 乙肝部分,NP/ENT/2457/05/31/16-05/30/17,研究前沿讲座,临床研究,新的治疗模式有望治愈慢性乙肝,Fabien Zoulim, 法国,基础研究,导致恶性转化的机制,Michael Karin, 美国,Werle et al, Gastroenterology 2004Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013Boyd et al, EASL 2016,需要长期治疗以维持病毒学抑制,新的治疗理念有望实现治愈乙肝,功能性治愈-可以停止抗病毒治疗，仅有极小的病毒再激活风险-HBsAg清除，伴抗-HBsAb的
2、血清学转换-cccDNA失活且/或受到宿主机制的控制,完全治愈-HBsAg血清学转换和cccDNA清除在所有病例中，HBV治愈与临床获益具有显著相关性 (病情进展和HCC) 基因组整合的病毒序列对结果的影响有待阐明.,HBV治愈的定义,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,我们能否更好的利用目前获批的抗病毒药物？,长期病毒学抑制后停用NUCs1. 停药后持续病毒抑制2. 肝炎复发后HBsAg清除高比例病毒学复发和ALT上升 免疫应答的特征Berg et al, EASL 2015; Buti et al, AASLD 2015; Hadziya
3、nnis et al, Gastroenterology 2012; Gill et al, AASLD 2015; Boni et al, Hepatology 2015高耐药屏障NUCs的联合用药对血清HBV DNA和HBsAg水平下降无协同效应Lok et al, Gastroenterology 2012; Zoulim et al, J Hepatol 2015NUCs与pegIFN联合用药对HBsAg清除率略有改善对特定患者 仍包括pegIFN治疗Marcellin et al, Gastroenterology 2015; McMahon Gastroenterology 201
4、5,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,主要的抗病毒靶点,Locarnini, S. & Zoulim, F. et al. (2016) Global strategies are required to cure and eliminate HBV infectionNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2016.7,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,治愈HBV 我们正走向何方?,Fabien Zoulim, or
5、al presentation, 2016 EASL,摘要列表,HBeAg (+)慢性乙肝患者在未出现炎症或处于轻度炎症阶段即采用核苷（酸）类似物治疗可延长总生存期、降低肝细胞癌和肝硬化风险：一项多中心、真实临床的研究,Young Chang,1 Won Hyeok Choe,2 Dong Hyun Sinn,3 Jeong-Hoon Lee,1*Joon Yeul Nam,1 Hyeki Cho,1 Young Youn Cho,1 Eun Ju Cho,1 Su Jong Yu,1Yong Jun Kim,1 Jung-Hwan Yoon11Department of Internal M
6、edicine and Liver Research Institute, Seoul National UniversityCollege of Medicine, Seoul, Korea2Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea3Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea,研究人群和终点,主要终点患者
7、的总生存期（OS）次要终点LC的形成HCC的形成诊断LC：采用实验室、内镜和超声结果进行临床诊断HCC：根据EASL指南推荐方案诊断,Jung KS, Kim SU et al, Hepatology 2011;53(3):885-94EASL-EROTC.J Hepatol. 2012;56(4):908-43,基线特征 (IPW加权),结 果,采用对数秩检验计算P值 IPW采用单因素Cox回归分析计算HR和95% CI IPW :inverse probability weighting 逆向概率加权法,总生存期 (IPW加权),LC的形成 (IPW加权),HCC的形成 (IPW加权),总
8、结和结论,在多因素分析中，根据IPW平衡基线特征后，,总结,结论,即使ALT水平并未超过2倍ULN，抗病毒治疗仍可延长高病毒载量CHB患者的总生存期， 降低肝硬化和HCC的风险。,IPW:逆概率加权,一项慢性乙肝患者的随机对照研究，在5年治疗过程中采用瞬时弹性成像术对肝脏硬度检测值的动态变化进行系统化监测，并与配对肝活检进行对比,JianSun1, QingXie2, DemingTan3, QinNing4, JunqiNiu5, XuefanBai6, RongFan1, XieerLiang1, ShijunChen7, JunCheng8, YanyanYu9, HaoWang10,
9、MinXu11, GuangfengShi12, MobinWan13, XinyueChen14, HongTang15, JifangSheng16, XiaoguangDou17, JunpingShi18, HongRen19, MaorongWang20, HongfeiZhang21, ZhiliangGao22, ChengweiChen23, HongMa24, YongpengChen1, JidongJia24, JinlinHou*11Hepatology Unit, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guang
10、zhou,2Department of Infectious Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai,3Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital, Changsha,4Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Wuhan,5Hepatology Unit, No. 1 Hospital affiliated to Jilin University, Changchun,6Department of Infectious Diseases,
11、Tangdu Hospital, Xian,7Jinan Infectious Diseases Hospital, Jinan,8Beijing Ditan Hospital,9Department of Infectious Diseases, First Hospital of Peking University,10Hepatology Unit, Peking University Peoples Hospital, Beijing,118th Peoples Hospital, Guangzhou,12Department of Infectious Diseases, Huash
12、an Hospital,13Department of Infectious Diseases, Changhai Hospital, Shanghai,14Beijing Youan Hospital, Beijing,15Department of Infectious Diseases, Huaxi Hospital, Chengdu,16Department of Infectious Diseases, Zhejiang University 1st Affiliated Hospital, Hangzhou,17Department of Infectious Diseases,
13、ShengjingHospital, Shenyang,186th Peoples Hospital, Hangzhou,19Department of Infectious Diseases, Chongqing Medical University 2nd Affiliated Hospital, Chongqing,20Department of Infectious Diseases, 81st PLA Hospital, Nanjing,21302nd PLA Hospital, Beijing,22Department of Infectious Diseases, Sun Yat
14、-Sen University 3rd Affiliated Hospital, Guangzhou,23Department of Infectious Diseases, 85th PLA Hospital, Shanghai,24Hepatology Unit, Beijing Friendship Hospital, Beijing, China,April 14, 2016 Barcelona,研究目的在抗病毒治疗期间，评估LSM值的动态变化。在抗病毒治疗期间，探讨通过LSM的状态监测肝纤维化的变化情况。,五年研究设计 - EFFORT (2年) + 扩展性研究 (3年),患者采用L
15、DT单药治疗，任何时间一旦发生病毒学突破则加用ADV。,Sun J, et al. Hepatology 2014,年龄18-65岁HBsAg阳性至少6 个月HbeAg 阳性且HBeAb阴性HBV DNA 5 log10 拷贝/mL (4.24 log10 IU/mL)ALT 2 且 10 ULN (在随机分组前6个月内，间隔至少14天的2次检测均判定为该结果),主要入组标准,患者既往已接受治疗：1年之内经干扰素 (IFN)治疗，或任何时间段经核苷（酸）类似物治疗出现肝功能失代偿的临床证据血清白蛋白水平 2.0 mg/dL,主要排除标准,目标人群：治疗2年的患者队列，具有配对肝活检和LSM数据
16、,599例意向性治疗 (ITT)患者人群487例有基线肝活检数据,560例患者完成104周治疗386例有104周的肝活检数据,347例患者有配对肝活检数据,306例 (51.1%) 有配对肝活检和LSM数据,39例患者提前终止，由于：不良事件 (n=6)不依从治疗方案 (n=6)患者要求 (n=18)其他原因 (n=9),28例患者在基线或104周时，汇管区=3) 患者的LSM特征,灵敏度,灵敏度,100-特异性,100-特异性,最佳临界值：10.2 kPa,最佳临界值：5.7 kPa,AUROC=0.823P=3, N=88,104周患者伴Ishak =3, N=23,在第104周时纤维化缓
17、解的Logistic回归分析,第24周的LSM变化与肝纤维化变化之间的关系,结论,经抗病毒治疗，LSM检测值在绝大多数患者中均有下降 (快速降低之后呈稳定下降趋势)在抗病毒治疗开始前和开始后，用于诊断纤维化的LSM特征具有差异性 (不同的AUROC和不同的临界值)24周时LSM相对降低是104周时纤维化缓解的独立预测因素LSM暂时上升需要在随访中继续监测,慢性乙肝患者乙肝e抗原血清学清除的长期转归 CHESS队列研究结果,JamesFung, Wai-KaySeto, DannyWong, Ching-LungLai, Man-FungYuenDivision of Gastroenterol
18、ogy and Hepatology, Department of Medince, The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR,目的评估在大规模CHB 患者人群中，HBeAg 血清学清除的临床意义和长期转归材料和方法慢性乙肝E-抗原血清学清除研究 (CHESS) 队列随访了大量在研究随访期间HBeAg 血清学清除的CHB患者人群。所有患者均于 2005至2008年期间，在玛丽皇后医院肝炎门诊或肝病门诊接受随访。HBeAg阴性患者中，记录有确切HBeAg 血清学清除 日期者入组此项研究。首次访视为HBeAg阴性
19、者，以及持续HBeAg阳性者除外。,结果,自发性HBeAg血清学清除：在血清学清除之前接受治疗，但并非在血清学清除6个月之内治疗的患者也考虑归入这一组,61例 (7.4%) 患者在HBeAg血清学清除之前曾接受治疗，但在HBeAg血清学清除时并未接受治疗。,195例 (23.7%) 患者在达到HBeAg血清学清除时，正在接受抗病毒治疗。,250例 (30.4%) 患者在HBeAg血清学清除后接受抗病毒治疗。,344例 (41.8%) 未接受CHB治疗。,HBeAg血清学清除后的ALT状态,HBeAg血清学清除后的ALT状态，按照下列组别进行分层： 1=ALT持续正常；2=基线ALT正常，上升幅
20、度 3x ULN；5=基线ALT升高，急剧上升 3x ULN。对于男性和女性的ALT ULN分别定义为30和19 U/L。仅有48例 (5.8%) 患者在HBeAg血清学清除后ALT持续处于正常水平。,自发性HBeAg血清学清除患者，在第10、20、30年时，ALT急剧上升的比例分别为47.6%、57.4%和66.4%。46例 (5.6%) 患者在HBeAg血清学清除后的随访期间发生HCC。在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HCC的累积发生率分别为4.3%、7.7%和8.4%。在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HBsAg血清学清除的累积发生率分别为3.2%、12
21、.7%和24.0%。,27,无HCC,HCC,P 2,000 IU/mL和ALT 2x ULN) 将再次接受治疗。,结果,表1. 82例入组患者的特征,*均值 (SD), *中位值 (IQR),结果,在58例发生HBV DNA水平2,000 IU/mL的患者，其中初始病毒学复发HBV DNA水平200,000 IU/mL的患者相较于HBV DNA水平20,000 - 200,000 IU/mL或HBV DNA2,000 - 20,000的患者，后续的生化复发 (ALT 2x ULN) 更为常见。,伴HBV DNA持续升高的患者(在3个月内均确认 2,000 IU/mL) 相较于未持续升高者，发生生化复发的风险显著更高 (HR 4.0, P=0.004) 。,结论,停止治疗后，HBV DNA上升的水平和持久性可用于预测相关的ALT上升风险。因而可能有助于指导临床对停止长期NA治疗后的患者的管理。,
