1、新目标， 新希望从2015版中国指南看HBeAg(+) 患者治疗策略的选择,浙江大学附属第一医院 严冬,慢乙肝的治疗目标和治疗终点更新首次提出应尽可能追求“临床治愈”,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,哪些人群更容易实现临床治愈？,哪些人群更容易实现停药？,哪些人群更容易实现停药后不复发？,哪些人群更易实现s抗原转阴？,HBeAg 血清学转换是HBeAg阳性患者停药的前提,NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复
2、发(B1),中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,患者比例(%),*基线HBV DNA9log10 copies/ml 、ALT2ULN，且治疗24W HBV DNA300copies/ml的患者,GLOBE研究是一项最大规模意向治疗人群分析的随机、双盲、多中心期临床试验，2003年3月-2004年4月期间20个国家112个中心共入组1367例慢乙肝患者，1:1随机被分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd)治疗。015研究人群为中国慢乙肝患者，研究设计与GLOBE研究一致。GLOBE/015研究中替比夫定治疗
3、2年后无基因型耐药的患者(n=847)继续治疗(延伸研究2303)，评估替比夫定治疗4年的疗效和安全性等,GLOBE研究2年数据：替比夫定基于强病毒抑制的高HBeAg血清学转换(一),Wang Y，et al. J Viral Hepat. 2013 Apr;20(4):e37-46Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009 Jul;51(1):11-20,累积HBeAg血清学转换率,病毒学应答率,ALT复常率,*,1）基线HBV DNA9log10 copies/ml 、ALT2ULN；2）治疗24W HBV DNA300copies/ml的患者；可以获得更高的HBeA
4、g血清学转换,*,*,HBeAg 阳性患者,患者比例(%),GLOBE研究是一项最大规模意向治疗人群分析的随机、双盲、多中心期临床试验，2003年3月-2004年4月期间20个国家112个中心共入组1367例慢乙肝患者，1:1随机被分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd)治疗。015研究人群为中国慢乙肝患者，研究设计与GLOBE研究一致。GLOBE/015研究中替比夫定治疗2年后无基因型耐药的患者(n=847)继续治疗(延伸研究2303)，评估替比夫定治疗4年的疗效和安全性等,GLOBE研究4年数据：替比夫定基于强病毒抑制的高HBeAg血清学转
5、换(二),Wang Y，et al. J Viral Hepat. 2013 Apr;20(4):e37-46Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2009 Jul;51(1):11-20,HBeAg 阳性患者,患者比例(%),累积HBeAg血清学转换率,病毒学应答率,ALT复常率,*,1）基线HBV DNA9log10 copies/ml 、ALT2ULN；2）治疗24W HBV DNA300copies/ml 的患者；可以获得更高的HBeAg血清学转换,*,*,*基线HBV DNA9log10 copies/ml 、ALT2ULN，且治疗24W HBV DNA300cop
6、ies/ml的患者,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,EFFORT是一项前瞻性、随机对照研究，共入组599例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究显示：24周开始阿德福韦酯联合替比夫定治疗至104周时可改善eGFR,EFFORT研究2年数据：基线优选且早期应答好的患者治疗104周HBeAg血清学转换率可达46.1%,患者比例(%),7/128,110/128,59/128,112/128,基线ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml 且24周HBV DNA24个月，6个月复发率仅8.3%,停药6个月内复发率(%)
7、,11/11,11/23,1/12,梁延秀等. 临床肝胆病杂志, 2011;27:1275-1278.,60例接受NA治疗12个月，因经济、生育等原因自行停药或达到指南停药标准后停药的慢乙肝患者。回顾性分析基线、治疗期间以及停药后监测(6个月)的HBV DNA、HBeAg/抗-HBe等数据,基线HBV DNA水平和治疗结束后HBsAg水平是CHB患者复发的相关因素,Pan HY,et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Aug 4. pii S1198-743X(15)00784-3.,研究设计为回顾性和前瞻性队列，86例NA初治CHB患者接受LAM(n=46)或L
8、dT治疗(n=40)且满足指南推荐的停药标准后，随访10年。定期监测HBV、病毒血清学和生化学,复发率(%),基线HBV DNA1x106 copies/mL，治疗后获得EVR 且HBsAg1.5 103 IU/mL的HBeAg+患者,P = 0.03,P 0.01,HBeAg+患者，N=56,多变量分析,EVR：早期病毒学应答,哪些人群更容易实现临床治愈？,哪些人群更容易实现停药？,哪些人群更容易实现停药后不复发？,哪些人群更易实现s抗原转阴？,HBeAg转阴预测HBsAg快速下降,LdT治疗3年血清HBeAg转阴与HBsAg的关系,替比夫定治疗3年的疗效观察(2303研究)，71%(115
9、/162)的患者发生HBeAg转阴，5.6%(n=6)患者实现HBsAg转阴，其中3例实现HBsAg血清学转换,*LdT治疗3年, HBeAg转阴的患者HBsAg下降的幅度远大于未发生HBeAg转阴患者(P0.001)*LdT治疗1年, HBeAg转阴的患者HBsAg下降的幅度远大于未发生HBeAg转阴患者(P0.01),Wursthorn K,et al.Hepatology.2010 Nov;52(5):1611-20.,HBeAg应答良好的CHB患者HBsAg消失率高,这项回顾性研究发现，在165例接受IFN治疗的HBeAg(+)慢乙肝患者中，33%(n=54)的患者在12个月的治疗后获
10、得HBeAg消失，其中的52%的患者最终获得HBsAg消失,van Zonneveld M,et al.Hepatology.2004 Mar;39(3):804-10.,HBeAg应答良好定义：IFN治疗12个月HBeAg消失,Chen YC,et al.Hepatology.2010 Feb;51(2):435-44.,年龄40岁的患者发生自发HBeAg血清学转换后HBsAg清除率较高,发生HBeAg血清学转换年龄越低，HBsAg清除率越高,HBeAg血清学转换是实现临床治愈的重要前提和必经之路除此以外，HBeAg血清学 转换还有什么重要意义？,HBeAg血清学转换有利于延缓肝脏纤维化进展
11、,Hui CK,et al.Hepatology. 2007 Sep;46(3):690-8.,持续疾病缓解定义为：随访肝活检过程中，HBeAg血清学转换，HBV DNA104copies/ml,纳入经历过2次肝活检的128 HBeAg+初治中国患者,肝硬化累积发病率(%),随访期(年),IFN治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者,未治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者,随访期(年),10.4%,21.6%,13.5%,45.3%,实现HBeAg血清学转换后，肝硬化发生风险降
12、低,一项多中心研究，纳入466例患者，其中接受IFN组和未接受IFN组各233例，随访15年，旨在评价接受IFN治疗对患者肝硬化和HCC发生率的影响,肝硬化累积发病率(%),Lin SM, et al. J Hepatol.2007;46:45-52.,Yang HI,et al.N Engl J Med.2002;347:168-174.,实现HBeAg血清学转换后，肝癌发生风险降低,一项前瞻性研究，在1991年和1992年共纳入11893例无证据显示肝细胞癌的男性患者(年龄30-65岁)。收集血清样本测试e抗原和表面抗原水平。采用多元逻辑回归分析来确定肝细胞癌的相对风险。旨在确定HBsAg
13、、HBeAg阳性与发展为肝细胞癌之间的关系,Chen YC,et al.Hepatology.2010 Feb;51(2):435-44.,肝硬化 肝癌,慢性乙型肝炎患者长期随访研究，将483名实现HBeAg 血清学转换的患者按照年龄40岁分为三组，平均随访11.5年，分别统计三组患者每年肝癌和肝硬化的发生率,大于40岁的患者发生肝癌、肝硬化的风险明显增加,越早实现HBeAg血清学转换，肝癌和肝硬化发生风险越低,肝硬化累计发生率(%),肝癌累计发生率 (%),实现HBeAg血清学转换后：大部分患者转为非活动携带者，生存率显著提高,66%的HBeAg血清学转换患者转为非活动携带者(随访中位值22
14、.8年)HBeAg持续阳性患者、 HBeAg阴性的肝炎/HBeAg逆转的患者、非活动携带者25年时累积生存率分别为40%、50%、95%(P0.0001),Fattovich G,et al.Gut.2008 Jan;57(1):84-90.,70例帕多瓦HBeAg阳性慢性肝炎患者(49例男性、21例女性)，年龄中位值29岁，11.4%伴有肝硬化。9例为HBeAg阴性患者，61例HBeAg血清学转换的患者。对这些患者随访25年,新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义,如果应用低耐药基因屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效和减少耐药的产生
15、,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,EFFORT研究设计,基线,24周,52周,替比夫定单药治疗组,替比夫定优化治疗组,优化-联合：24周 HBV DNA 300 copies/mL 联合阿德福韦酯,优化-单药：24周 HBV DNA 300 copies/mL 替比夫定单药治疗,若出现病毒学突破，加用阿德福韦酯,HBeAg(+) CHB患者 N=599,12周,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,104周,HBV DNA中位数 8.7 log copies/mL,优化治疗提高病毒学应答率，降
16、低耐药率,优化治疗组52周和104周的病毒学应答率较单药治疗组显著升高,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,优化治疗52周和104周的耐药率较单药治疗组显著降低,优化治疗组较单药治疗组实现了更强的病毒抑制,实现病毒学应答患者比例(%),耐药患者比例(%),周数ITT人群，缺失=治疗失败,周数,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.,EFFORT是一项前瞻性、随机对照研究，共入组599例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究显示：24周开始阿德福韦酯联合替比夫定治疗至104周时
17、可改善eGFR。,早期应答好的患者治疗104周：病毒学应答可达88.6%，HBeAg血清学转换率可达41.3%,患者比例(%),EFFORT研究：24周HBV DNA90 mL/min/1.73 m2的改善独立预测因素,汇总GLOBE2年和延长4年LdT对肾功能的改善的临床研究，其风险因素分析为纳入2年的研究，共纳入1367例患者，分别接受LdT(680例)和LAM(687例)治疗，旨在评估LdT对肾功能的改善预测因素：纳入多变量分析、但未发现其与eGFR变化相关的其他因素：基线ALT、基线HBV DNA、基因型、HBeAg状态和24周HBV DNA能否检测到,关注2：我国育龄期CHB患者人口
18、众多，治疗策略需兼顾有生育需求患者的妊娠安全性,1.中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.20152.乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志(电子版).2014;8(1):104-107.,全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者15%妊娠女性为慢性HBV感染者，其中50%以上为HBeAg(+)2,我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为CHB患者2,LdT是第一个(2007年2月)在中国上市的FDA妊娠B级抗乙肝病毒药物，在中国患者中具有丰富临床数据,小结,2015中国指南首次明确：对于部分适合的患者应尽
19、可能追求CHB的临床治愈，并充分肯定和认可优化治疗可提高疗效、降低耐药HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者实现临床治愈的重要前提和必经之路，也是停药的必要条件；发生HBeAg血清学转换后：肝脏纤维化获得改善，肝硬化、肝癌的发生风险降低，且转为非活动性携带者的生存率显著提高基线HBV DNA9log10 copies/ml、ALT2ULN的患者；经LdT治疗24W实现 HBV DNA300copies/ml后，可以获得更高的HBeAg血清学转换，有更多实现临床治愈的机会长期治疗需关注患者的肾功能保护，LdT可改善CHB患者的eGFR对于有生育需求的CHB患者，治疗策略需兼顾妊娠安全性；LdT是在中国上市最早的妊娠B类抗乙肝病毒药物，在中国患者中具有丰富临床数据,HBeAg阳性慢乙肝患者，治疗不仅仅是病毒抑制,新目标 新希望,谢 谢！,
