1、最新中国慢性乙型肝炎防治指南解读（2010年版）慢性乙肝的中西医治疗,江西省中医院 消化科 高生主任中医师,国内外慢性乙肝指南陆续更新,更新后的指南特点,与2005年指南比较，2010年更新版表达更简洁，条理更清晰，对抗病毒治疗和核苷(酸)类似物耐药更重视，对特殊情况的处理更具临床操作性,指南大致内容,病原学流行病学HBV感染的自然史 HBV感染的预防 HBV感染的诊断 HBV感染的治疗,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 ，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也
2、有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长、修补正链，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除。,一、病原学,二、流行病学,HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据
3、此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,人群HBsAg携带率下降,5岁以下人群HBsAg阳性率降至1%以下,Liang XF, et al. Vaccine 2009; 27 : 65507,这些数字的变化反映了中国慢性乙型肝炎控制的最新的结果，也是一个伟大的成就，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区,慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。 肝硬化患者中HCC的年发生率为3%-6%。HBeAg阳性和/或HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104拷贝/
4、mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素 。,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,五、临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性HBV感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,（三）HBV DNA、基因型和变异检测,1HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HB
5、V DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，1 IU相当于5.6拷贝。 2HBV基因分型和耐药突变株检测 方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法；（3）线性探针反向杂交法；（4）基因序列测定法等。,九、治疗的总体目标,“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间” （删除了2005年指南中“或消除HBV”） 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗
6、病毒治疗。,十、抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg +, HBV DNA105 拷贝/mL （20000IU/mL） HBeAg-, HBV DNA 104 拷贝/mL （2000 IU/mL） (2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB2ULN； (3) 如ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 ；对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗；动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,HBV相关肝硬
7、化的抗病毒治疗适应症,代偿期肝硬化HBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL (103 IU/mL)HBeAg-: HBV DNA 103拷贝/mL (102 IU/mL)ALT正常或升高失代偿期肝硬化只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,抗病毒治疗药物,核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯,干扰素类 IFN -2a IFN -2b IFN -1b PEG-IFN -2a PEG-IFN -2b,疗 效,HBeAg -5年疗效,十二、核苷（酸）类似物治疗,ADV+LAM联合治疗LAM-r的慢性乙
8、型肝炎加用LAM-r的代偿/失代偿肝硬化加用,ETV 1.0mg治疗（2片） LAM-r不宜再提倡,34 CK更高,52w 7.5% (3.1%)104w 12.9%(4.1%),耐药率：1年5%2年5.1%,肯定LAM的安全性，尤其在特殊患者中的应用。,总体AE与LAM相似,初治患者的拉米夫定优化治疗方案,*根据检测方法确定低病毒载量和高病毒载量,1.万谟彬，庄辉 等. 肝脏. 2009; 14(2): 167-169.2.李兰娟, 等. 中华临床感染病杂志. 2011;4(2): 65-68.,贺普丁安全性高,不良反应少,Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5
9、 Suppl):S185-95 Jonas MM, et al. Journal of Viral Hepatitis 2008;15:20-273. Lange CM, et al. Hepatology 2009,50(6), 2001-20064. Xu WM et al. JVH 2009(16): 94-103,优化治疗的策略,优化治疗策略重要的一点就是优选药物，即根据病人治疗前的病毒水平和治疗半年的应答情况来选药用药如，拉米夫定治疗半年后病毒转阴，则可继续坚持；病毒没有阴转，则应及时联合阿德福韦酯治疗，以提高治疗效果,优化治疗可以兼顾疗效和费用,以不同人群治疗前的病毒水平进行分类，
10、定期监测，综合考虑疗效、安全性和花费来选药，一方面可以有效提高治疗效果，另一方面降低治疗花费，后者也是影响长期治疗的硬指标,2.阿德福韦酯 (adefovirdipivoxil, ADV)对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%，耐药率11%；有一定肾毒性，主要为血清肌酐升高和血磷下降，轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐
11、药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。阿德福韦酯因为只有10mg剂量，是属于安全剂量，而不是有效剂量，故起效速度慢，降病毒强度较弱，临床上不作为一线抗病毒药物选择使用。,抗病毒治疗须提高依从性,用药剂量使用方法是否有漏用药物是否自行停药 确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性,“长期抗病毒治疗”是慢性乙肝治疗的核心,HBeAg+ CHB应用NA的停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑
12、停药。但延长疗程可减少复发。,HBeAg- CHB应用NA的停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能
13、，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。,(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 。,（六）核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证谨慎选择核苷(酸)类药物治疗中密切监测、及时联合治疗尽量避免单药序贯治疗
14、一旦发现耐药，尽早给予救援治疗拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,应用化疗和免疫抑制剂治疗者HBsAg+ 治疗前1周开始服用NUCHBsAg- 抗HBc+ 密切随访HBV DNA和HBsAg 预期疗程12m者 可选用 LAM（I）或LdT预期疗程更长者 优先选择ETV或 ADV（II）根据病情决定停药时间HBV DNA103cp/ml 停药标准同普通CHB停药后易复发干扰素应避免使用,2010版慢性乙型肝炎防治指南更新
15、要点,乙肝导致肝衰竭者HBV DNA+ 均应NUC抗病毒乙肝导致的HCCHBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议NUC抗病毒肝移植患者术前13m LAM 术中 LAM HBIG 术后 LAM +HBIGLAM耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物复发低危者，LAM+ADV,2010版慢性乙型肝炎防治指南更新要点,乙型肝炎的中医治疗,乙肝中医分型,湿热中阻型（一般属慢性活动性肝炎）症候：为胁胀脘闷，厌油恶心纳呆，身目发黄，尿黄，大便黏滞或先干后溏，肢体困重倦怠乏力，舌苔黄腻，脉弦数或弦滑数。病机：为湿热之邪扰于肝胆，疏泻不利，以致气机失调，湿热中阻。治疗：以清热利湿、疏肝
16、健脾为主，方药：龙胆泻肝汤加减肝郁脾虚型（一般属慢性迁延性肝炎）症候：为胁肋胀满疼痛，纳食减少，脘痞腹胀，四肢倦怠，大便溏泄，舌淡苔 白，脉沉弦。病机：为邪扰肝胆，肝失疏泄，脾失健运而致肝郁脾虚。治疗：以疏肝解郁，健脾调中为主，方药：逍遥散加减,瘀血阻络型（多见于慢性活动性肝炎和肝硬化）症候：为面色晦暗，肝脾肿大且质地较硬，蜘蛛痣肝掌，胁痛，女子行经腹痛，舌质暗或有瘀斑，脉沉细涩。病机：多为湿热之邪入于血分，不得透达，肝气不舒等所致。治疗：以活血化瘀，健脾和胃为主。方药：膈下逐瘀汤加减肝肾阴虚型（多见于乙肝后期）。症候：为右胁隐痛，腰酸腿软，头晕目涩，乏力懒言，口燥咽干，失眠多梦舌 体瘦，舌质
17、红，花剥苔或少苔，脉细数无力。病机：多为肝阴既亏，殃及肾阴而致肝肾阴虚。治疗：以滋肾柔肝、健脾益气为主，方药：一贯煎加减,中医治疗乙肝现状,在我国使用中药制剂治疗乙肝非常普遍,药物种类和数量远远超过西药,几乎每个乙肝患者都使用过中药制剂,在西药尚无方法根治乙肝的情况下,中药仍然发挥着重要的作用,但是中药治疗乙肝往往也是解决部分问题(如缓解症状、改善肝功等),对于乙肝的实质问题(清除乙肝病毒等)无明确疗效,所以中药治肝遍地开花,但是硕果不多。,1中药汤剂使用范围相当广泛,疗效参差不齐,汤剂自身较多,无法规范,临床研究难入正轨。 使用中药汤剂治疗乙肝是目前中医治疗的一种主要形式,汤剂讲求辨证,因人
18、而异,并无固定处方,医生根据病人特点,加减变化,药物随证而变,辨证准确,下药得当,疗效可能好一些,辨证不当,下药欠准,疗效可能就要差一些。所以中药汤剂由谁来开十分重要。 2中药制剂在乙肝的辅助治疗,恢复肝功、调整免疫功能以及抗肝纤维化方面取得一定突破,占有一定优势,但是在解决乙肝的根本问题,即抗病毒治疗方面尚无重大进展,因此,实际情况是:中药制剂治疗乙肝普遍有效,但缺乏特效药物,尚难根治。 长期以来,我国广大的医务工作者始终不渝地致力于攻克乙肝这一医学难题,其中中医中药治疗乙肝为我国特有,在乙肝治疗上占有重要一席,现已在乙肝治疗的几个重要环节取得进展甚至于突破,具体体现在如下几方面。,21保肝
19、护肝,恢复肝功能,促进受损肝修复。 211保肝降酶中药降酶制剂疗效相当迅速、显著,立竿见影,最突出的有五味子制剂(商品名称为联苯双酯、五仁醇肝得宁等等),主要成分为五味子乙素、丙素等,它们可以可逆性地抑制肝细胞内的转氨酶活性、修复肝细胞、增强肝细胞的解毒功能。甘草制剂(商品名为强力宁、甘草甜素、甘利欣等)降酶效果也相当显著,该类药物对肝脏类固醇代谢酶有较强的亲和力,阻碍皮质醇与醛固酮的灭活,具有明显的皮质激素样效应,起到抗炎、抗过敏及保护肝细胞膜等作用。另外,中药垂盆草制剂、山豆根制剂、齐墩果酸制剂等都有抗肝细胞损伤、减轻肝细胞变性坏死、促进肝细胞再生的功效。 212保肝退黄降黄主要包括茵栀黄
20、注射液、清开灵注射液、丹参注射液、熊胆制剂、苦黄注射液等等,这些制剂都可疏通肝内毛细胆管,促进胆汁分泌,增加胆红素排泄,有明显的利胆作用,适用于乙肝引起的血清胆红素增高。 213改善蛋白代谢主要包括中成药力加寿、乌鸡白凤丸、当归丸等等,以上各药可以增强垂体肾上腺皮质系统的功能,具有性激素样作用和蛋白同化激素样作用,适用于慢性乙肝及肝硬化患者出现的白蛋白降低及蛋白比值倒置。,22免疫增强剂主要包括猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖、冬虫夏草等等,以上各药都可提高巨噬细胞吞噬功能,促进淋巴细胞玫瑰花结形成和转化,激发多种与免疫和抗炎反应的生物活性因子的产生,显著诱导干扰素产生,有利于乙肝病毒的
21、清除,该类制剂适用于辅助抗病毒及保肝护肝的联合治疗,单独使用疗效较差。 23抗肝纤维化主要包括虫草头孢菌丝(商品名为复方鳖甲软肝片等)、丹参制剂(商品名为861制剂等)、桃仁制剂,上述制剂可减轻肝细胞外基质的产生,提高胶原酶活性,促进肝内胶原分解代谢,抑制肝窦毛细血管化,抑制星状细胞活化,抑制转化生长因子(一1)的过度转录。中药抗肝纤维化治疗取得的成功打破了肝硬化不可逆转的定论,多种中药制剂从实验研究到临床观察均取得可喜的成果。中医中药已经在乙肝治疗的攻坚战中取得“外围”作战的重大胜利,但是主攻方向,即消灭、清除乙肝病毒方面尚未取得突破,以往对上百种中草药进行了实验室试管内和体外筛选,筛选出对
22、于乙肝病毒直接抑制率超过50%以上的多达28种,但是应用到人体之后,疗效就大打折扣。现在正在进行的中药导向治疗、有效成分的提取等工作可能会给乙肝治疗带来惊喜,但是目前还为时尚早,现阶段中药治疗乙肝处于治疗普遍有效,但缺乏特效(疗效尚不十分理想)上海中医药大学龙华医院刘平教授扶正化瘀胶囊对肝纤维化效果明显。,乙肝患者的自我调养,心理调养,乙肝不是绝症，目前已有很多有效的治疗正确对待乙肝，避免忧虑、心理负担过重转移注意力，从忧郁中解脱心胸开阔、心境平和，培养乐观情绪,长期抗病毒治疗犹如长跑,开始治疗：不能急于求成，保持平和心态治疗过程：坚持长期治疗，贵在持之以恒超越目标，确信无疑,注意休息,避免过
23、度的脑力劳动和繁重的体力劳动休息不意味着整天卧床，需要适当活动晚上不应睡的太晚，要保证充足睡眠自觉症状消失后，应进行适当的体力活动，避免过度疲劳,饮食调养,以适和，清淡，新鲜，易消化的食物为佳保证一定量的优质蛋白质、适量的脂肪、碳水化合物和热量，同时辅以足量的维生素,自觉养成良好的生活习惯,戒烟：尼古丁对人体有巨大的损害,禁酒：酒精不但直接损害肝脏，会使病情加重，而且会影响抗病毒药物的治疗效果,适量饮茶：可提高免疫力，有益于疾病恢复，但不主张喝浓茶,乙肝的治疗时间一般都比较长。而对于慢性乙肝来说，1年的疗程是不够的，需要接受更长时间的治疗,小结,乙肝是由乙肝病毒引起的进展性疾病，可导致肝硬化、
24、肝癌甚至死亡抗病毒治疗是乙肝治疗的关键,中药抗肝纤维化治疗。乙肝治疗目标是长期抑制病毒复制，延缓疾病进展使用拉米夫定和阿德福韦酯,恩替卡韦，替比夫定等是有效且安全的口服抗病毒药物可以 达到乙肝治疗的目标,如何让乙肝病人接受抗病毒治疗？一般和病人沟通用药疗程至少是多久？什么情况下可以考虑停药？用了3-5年是否可以停药？有些重症乙肝病人会因为经济条件不好选择便宜的国产ADV，该如何和病人沟通这种选择的不合理？有些病人用抗病毒药物2个月DAN转阴但第6个月又出现DNA反跳，ALT升高，该怎么办？如何避免这种情况出现?,重肝或肝癌的患者是否需要抗病毒治疗，时机如何把握？药物如何选择？育龄女性或男性的乙肝患者口服哪个抗病毒药物最安全？停药多久后才可以怀孕？什么情况下怀孕后3个月要打高效免疫球蛋白，效果如何？透析的病人在透析过程中由4，5阳性转为1,4,5阳性如何解释？如何更好的进行监测透析病人的乙肝两对半？很多病人吃了一段时间抗病毒药物就自行停药了或听信谣言去吃中草药，对于这些病人病情再次复发该如何选择抗病毒药物？如何更好的管理和随访乙肝患者？如何管理耐药？,谢谢,
