1、1,ARB在高血压治疗中的地位,河南省人民医院心内科徐予,2,内容,高血压的一般概念高血压的危害和治疗现状安博维在高血压治疗中的地位,3,概 念,高血压的定义 未服抗高血压药的情况下，动脉收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg 高血压的分类 分为原发性和继发性高血压 原发性高血压亦称高血压病，即排除了继发性高血压，原因不明的高血压，约占高血压总数的95 继发性高血压亦称症状性高血压，是继发于其他疾患的血压升高，约占高血压的5，部分继发性高血压在去除了原发病以后可以治愈。,4,继发性高血压类别,肾性 肾实质性疾病 肾血管性疾病 急性肾炎 肾动脉狭窄（先天性、粥样硬化） 慢性肾炎 肾内血管炎
2、（风湿性大 A 炎） 糖尿病肾病 纤维肌性发育不良 多囊肾 肾盂积水,5,内分泌性,肾上腺性 柯兴氏综合征 原醛 先天性肾上腺增生 盐皮质激素明显增多 嗜铬细胞瘤 甲状腺功能紊乱、甲亢、甲减 甲状旁腺功能亢进 肢端肥大症 类癌 外源性激素：雌激素、糖或盐皮质激素、拟交感神经药,6,主动脉缩窄 妊娠高血压 神经系疾病 颅压增高 睡眠呼吸暂停 家族性自主神经机能异常 急性应激、手术 血容量增多 滥服药物和酒精 收缩期性高血压 主闭 动脉导管未闭 脚气病 高动力型循环,7,原发性高血压病因,高血压病是一种环境因素和遗传因素相互作用而发病的 多基因病，但尚未肯定高血压的易感基因。遗传 父母患高血压者其
3、子女患高血压的概率明显增 高饮食 高钠 国人中有1/3属盐敏感型肥胖 肥胖、高血压、血脂异常、糖代谢异常、高胰岛素 血症并存称之为 X 综合征，亦称胰岛素抵抗综合 征。 故肥胖者易致高血压。地区 北方高血压患病率明显高于南方。精神刺激,8,发 病 机 制,多种因素共同作用而使血压调节功能失调 平均A压 心排量 总外周阻力 其中心排量、外周阻力又受RAAS、CNS、SNS、IR等因素的影响。,9,表1 血压水平的定义和分类(中国高血压防治指南2005),类别 收缩压 舒张压 （Hg ） （Hg）正常血压 120 80 正常高值 120139 80891级高血压(“轻度”) 140159 9099
4、2级高血压(“中度”) 160179 1001093级高血压(“重度”) 180 110单纯收缩期高血压 140 90,10,防治指南对动态血压监测推荐以下 正常参考标准:,24平均压130/80 Hg 白昼135/85 Hg 夜间125/75 Hg 夜间比白昼血压均值低1020,自测血压较诊断血压收缩压低1015Hg, 舒张压低 510 Hg,11,表2 影响预后的因素,心血管疾病的危险因素 靶器官损害 并存的临床情况I. 用于危险性分层的危险因素 左心室肥厚(心电 脑血管疾病 收缩压和舒张压的水平(1-3级) 图.超声心动图或 缺血性卒中 男性55岁 X 线) 脑出血 女性65岁 蛋白尿和
5、/或血浆肌 短暂性脑缺血发作 吸烟 酐浓度轻度升高 (TIA) 总胆固醇6.5mmol/L 106-177 mmol/L 心脏疾病 (220mg/dl) (1.2-2.0mg/dl ) 心肌梗死 糖尿病 超声或X 线证实有 心绞痛 早发心血管疾病家族史(发病 动脉粥样斑块 冠状动脉血运重建 年龄男55岁,女65岁) (颈、髂、股或主动脉) 充血性心力衰竭,12,续表2,心血管疾病的危险因素 靶器官损害 并存的临床情况II、加重预后的其他危险因素 视网膜普遍或 肾脏疾病高密度脂蛋白胆固醇降低 灶性动脉狭窄 糖尿病肾病低密度脂蛋白胆固醇升高 肾功能衰竭(血肌酐浓度糖尿病伴微白蛋白尿 177mmol
6、/L或2.0mmol/L葡萄糖耐量减低 血管疾病肥胖 夹层动脉瘤以静息为主的生活方式 症状性动脉疾病血浆纤维蛋白原增高 重度高血压性视网膜病变 出血或渗出 视乳头水肿,13,表3 按危险分层，量化地估计预后,血压 (mmHg) 其他危险因素和病史 1级 2级 3级 SBP140-159或 SBP160-179或 SBP180或 DBP90-99 DBP100-109 DBP 110 无其他危险因素 低危 中危 高危 II 1-2个危险因素 中危 中危 很高危 III 3个危险因素或 高危 高危 很高危 靶器官损害或糖尿病 IV 并存临床情况 很高危 很高危 很高危,14,预后评估,低危组： 1
7、0年随访患者发生主要心血管事件的危险 15。中危组： 10年内发生心血管事件危险约 1520, 是否药物治疗审慎判断。高危组： 10年内发生心血管事件危险约 20 30， 立即药物治疗。很高危组： 10年内发生心血管事件危险约 30 ， 迅速开始最积极的治疗。,15,内容,高血压的基础知识高血压的危害和治疗现状安博维在高血压治疗中的地位,16,影响死亡率的全球性危险因素,Ezzati M et al. Lancet 2002;360:1347-60.,17,van den Hoogen PC et al. N Engl J Med. 2000;342:1-8.,140,120,100,80,6
8、0,40,20,0,110,120,130,140,150,160,170,收缩压 (mm Hg),140,120,100,80,60,40,20,0,65,70,75,80,85,90,100,舒张压 (mm Hg),中年患者 60%吸烟,血压与心源性死亡成正比,例数 / 10,000 患者年,地中海,南欧,例数/ 10,000 患者年,18,舒张压 (mm Hg),76,84,91,98,105,4.0,3.0,2.0,1.0,中风,危险比,舒张压 (mm Hg),76,84,91,98,105,4.0,3.0,2.0,1.0,心梗,危险比,MacMahon S. J Hypertens.
9、 1990;8(suppl):239-244.,中风、冠心病与血压密切相关,19,脑卒中最重要的危险因素收缩压每升高10mmHg-脑卒中增加49%舒张压每升高 5mmHg-脑卒中增加46%冠心病的危险因素收缩压在120-139mmHg比 120mmHg者增加40%增加心力衰竭和肾脏疾病的危险心力衰竭危险性高6倍舒张压每降低 5mmHg-ESRD危险减少25% 2005年中国高血压防治指南,高血压的危害触目惊心！,20,高血压：重要的CVD危险因素,血压和CVD事件危险性之间的关系成正比，且持续增加，并独立于其它的危险因素从115/75 mm Hg开始 ，血压每增加20/10mm Hg，CVD危
10、险性增加一倍,Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.,21,平均降低卒中发生率 3540% 心肌梗死 2025% 心力衰竭50%,Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.,降压达标的益处,22,目标血压,JNC 7,ESH-ESC,WHO-ISH,BHS IV2004,140/90,140/90,140/85,收缩压140,糖尿病肾 病130/80,糖尿病肾 病心脏病130/80,糖尿病130/80,如耐受应更低，糖尿病130/80,23,高血压
11、发病率与治疗率:北美和欧洲,国家,%,国家,Wolf-Maier K et al. JAMA. 2003;289:2363-2369.,24,西方七国的高血压控制率,26.8,13.0,9.3,5.7,7.7,5.0,11.6,30,25,20,15,10,5,0,控制率,USA,加拿大,英国,芬兰,德国,西班牙,意大利,Wolf-Maier K et al, Hypertention Treatment and control, Hypertension 2004:43:10-17,25,美国高血压的三率不高,*年龄:18 74,SBP 140 mmHg and DBP 90 mmHg, 或
12、者服用抗高血压药物SBP 140 mmHg and DBP 90 mmHg.,(JNC VI. Arch Intern Med. 1997),26,我国高血压患病率愈来愈高,我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%全国患病人数已超过1.6亿,中国居民营养与健康现状调查。卫生部、科技部、统计局，2004、10、12,27,刘力生 等, 中华心血管病杂志 2004. 32(4)：291-294,28,我国高血压的控制率仍然极低,中国居民营养与健康现状调查。卫生部、科技部、统计局，2004、10、12,我国高血压的控制率为仅为6.1%每20位高血压患者仅有1例血压得到有效控制,29,降压治疗迫在
13、眉睫！,30,内容,高血压的基础知识高血压的危害和治疗现状安博维在高血压治疗中的地位,31,高血压的治疗,治疗目的：最大限度的降低心血管病的死亡和病残 的总危险。治疗目标：将血压恢复至正常或理想水平 青中年、糖尿病病人降至130/85mmHg 老年人至少降至正常高值140/90mmHg治疗方针：监测病人的血压和各种危险因素 改变生活方式 药物治疗 降低血压，控制其他危险因素 和临床情况。,32,降压治疗的选择,ACE抑制剂,CCB,受体阻滞剂,受体阻滞剂,利尿剂,作用于中枢药物,33,ESH 2003欧洲高血压指南2003European Society of Hypertension-Eur
14、opean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension,抗高血压治疗的获益主要源于血压降低本身利尿剂、-阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB均可作为初始和维持治疗的抗高血压药物证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同,34,ARB的基本特点：,亲和力与AII受体结合选择性对AII-AT1受体有亲和力特异性仅影响AII受体，对多巴胺、5-HT受体无影响药效 抑制由AII引起的功能性反应,35,缓激肽 NOS,一氧化氮,环鸟苷酸（cGMP）,AT2受
15、体,AT1受体,抑制增生 血管扩张,血管紧张素,血管紧张素,Wu L.2002,激活AT2受体,阻断AT1受体,ARB,厄贝沙坦作用模式高选择性,36,Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6,ARBs的药代学比较,37,缬沙坦与氯沙坦的降压药理机制,氯沙坦（降压作用弱）,EXP3174（作用较强）,AT1受体,氯沙坦阻止EXP3174与AT1受体的结合,竞争性结合,厄贝沙坦,直接强效结合,AT1受体,竞争性结合,38,氯沙坦 50mg SBP0.52Current Therapeutic DBP0.57Research 1999;60:195缬
16、沙坦 80mg SBP0.65Current Therapeutic DBP0.62Research 1999;60:195厄贝沙坦150mg DBP0.65Am J Hypertens 1998;11:462 替米沙坦 40mg SBP0.66Advance in Therapy 1998;15:206,T/P,Ref.,ARBs降压T/P比值,39,疗效：354个试验的荟萃分析不同剂量的药物和安慰剂相比的血压改变（mmHg）,一半剂量 标准剂量 加倍剂量Thiazide 7.4/3.7 8.8/4.4 10.3/5.0BB 7.4/5.6 9.2/6.7 11.1/7.8CCB 5.9/3
17、.9 8.8/5.9 11.7/7.9ACEI 6.9/3.7 8.5/4.7 10.0/5.7ARB 7.8/4.5 10.3/5.7 12.3/6.5,Wald NJ et al. BMJ. 2003; 326: 1419.,各种一线降压药物疗效,40,耐受性：354个试验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应(%),各种一线降压药物的不良反应,一半剂量 标准剂量 加倍剂量Thiazide2.0 9.9 17.9BB5.5 7.5 9.4CCB1.6 8.3 14.9ACEI3.9 3.9 3.9ARB-1.8 0 1.9,Wald NJ et al. BMJ. 2003; 326:
18、 1419.,41,ARB(厄贝沙坦)剂量与降压疗效的相关性,706050403020,1 10 100 1000,%patient,厄贝沙坦剂量(mg/d),Percentage of patients achieving a therapeutic response (trough seated diastolicblood pressure90 mmHg or a reduction from baseline of 10 mmHg byirbesartan dose. Hypertension 1998;31:1311,42, 谷值坐位舒张压 (mm Hg),安博维150 mg (n=
19、89)氨氯地平5 mg (n=92),Neutel J et al. Am J Hypertens. 1999;12:128A.,2,4,0,厄贝沙坦和氨氯地平的降压疗效比较,周,-10,-8,-6,-4,-2,0,43,n 为8周时的病例数。*p 0.01 vs losartan; p 0.02 vs losartan.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.,厄贝沙坦与氯沙坦降压作用比较,谷值,坐位舒张压(mm Hg),厄贝沙坦300 mg(n=134),厄贝沙坦150 mg(n=129),氯沙坦100 mg(n=131)
20、,安慰剂(n=138),周,0,1,4,8,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,*,*,44,110,105,100,95,90,85,80,75,70,SeDBP(mm Hg),月,基线值(n=171),2(n=165),6(n=161),12(n=152),22%联合用药治疗后正常,9%未正常,69%单药治疗正常,厄贝沙坦的长期降压疗效,Pouleur HG. Am J Hypertens. 1997;10(part 2):318S-324S.,45,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum
21、 Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck
22、Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素和靶器官损害,46,ARB降压以外的临床益处 逆转左心室肥厚,47,伊贝沙坦和阿替洛尔在高血压和LVH中：LVMI下降,伊贝沙坦 vs. 阿替洛尔p
23、 = 0.024伊贝沙坦p 0.001阿替洛尔p 0.001,-20,-15,-10,-5,0,12,周,24,48,伊贝沙坦,阿替洛尔,12,周,24,48,LVMI (%),-9%,-1%,-4%,-5%,-8%,-16%,Malmqvist K, Kahan T et al. J Hypertens 2001:19(6);1167-76.,48,ARB降压以外的临床益处 减少心血管事件,49,研究对象 (%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访 (月),60,伊贝沙坦氨氯地平对照组,RRR 16%p = 0.043,p = NS,RRR 16%p = 0.035
24、,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Data on file, Sanofi-Synthelabo/Bristol-Myers Squibb.,IDNT试验：肾脏或心血管事件的发生时间,50,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访 (月),60,30,0,10,20,伊贝沙坦氨氯地平安慰剂,RRR 37%p 1.07 mg/mmol),从2085个一般人群中筛选出的204例高血压患者既往无CV事件、无糖尿病、无肾脏和泌尿系统疾病随访从1983-84至1993年18个冠脉事件,55,微量蛋白尿在II型糖尿病患者 中预测将来的冠脉事件,% 无事件发生率,10
25、0,90,80,70,60,50,40,无微量蛋白尿微量蛋白尿,0,1,2,3,4,5,随访 (年),86 例II型糖尿病患者无冠心病史- 43 例伴微量蛋白尿 (AER 200 g/min)- 43 例无微量蛋白尿,Rutter MK et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:56-61.,100,90,80,70,60,50,20,0,1,2,3,4,5,随访 (年),40,30,% 无事件发生率,无 SMI 和微量蛋白尿SMI, 但无微量蛋白尿微量蛋白尿, 但无 SMI同时有 SMI 和微量蛋白尿,SMI = 隐匿性心肌缺血(运动试验中ST段压低 1 mm )随访
26、: 2.8 年; 23个冠脉事件,56,*p 0.01,Sasso FC et al. Diabetes Care 2002;25:NR II,伊贝沙坦减少II型糖尿病患者微量蛋白尿的作用独立于其降压作用,多中心双盲安慰剂交叉研究,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,蛋白分泌率 AER 5 (g/min),180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,蛋白分泌率 AER 5 (g/min),血压正常的糖尿病患者,高血压糖尿病患者,亚组 1,亚组 2,亚组 1,亚组 2,*,*,*,*,57,IDNT: 血浆肌酐值翻倍的时间,0,6,12,1
27、8,24,30,36,42,48,54,随访（月）,60,0,10,20,30,40,50,60,70,伊贝沙坦氨氯地平对照组,RRR = 37%p 0.001,p = NS,RRR = 33%p = 0.003,研究对象 (%),Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851-60.,58,伊贝沙坦对照组+氨氯地平,0,10,30,40,20,IDNT: 发展为 ESRD 的时间,RRR = 23%p = 0.004,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访 (月),60,研究对象 (%),Lewis EJ et al. N E
28、ngl J Med 2001;345(12):851-60.Data on file, Sanofi-Synthelabo/Bristol-Myers Squibb.,59,研究对象 (%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访 (月),60,0,10,20,30,40,50,60,70,伊贝沙坦氨氯地平对照组,IDNT 主要终点: 血浆肌酐值翻倍、ESRD或死亡的发生时间,RRR = 23%p = 0.006,p = NS,RRR = 20%p = 0.02,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851-60.,60,Ir
29、besartan Compliance Evaluation (ICE)A Population-Based European Study of Persistence with Initial Antihypertensive Therapy,J. Hasford, A. Mimran, W.R. Simons,61,Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.,ICE: 研究终点,主要：1年时仍然坚持相同初期处方药物单独治疗患者的比例 单独药物治疗的平均时间次要：1年时发生下列情况的患者比例 在初期处方药物单独治疗基础上添加其他药物
30、转为另一个抗高血压药物治疗转为另一个抗高血压药物治疗(允许剂量调整),62,ICE: 患者样本,*Includes candesartan, eprosartan, losartan, and valsartan,3,026,2,416,所有其他AIIRAs*(n = 374),伊贝沙坦(n = 380),新近诊断为高血压予单独药物治疗的患者,Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.,利尿剂(n = 422),CCBs(n = 466),阻滞剂 (n = 441),ACE 抑制剂(n = 333),ARB(n = 754),63,I
31、CE: 12月后初始抗高血压药物单独治疗的坚持情况,0,10,20,30,40,50,60,70,利尿剂,ACEIs,CCBs,氯沙坦,阻滞剂,AIIRAs,伊贝沙坦,34.4,42.0,43.6,44.7,49.7,51.3,60.8,*,*,*,*,*,方差分析* p 0.05; p = 0.009 vs. 伊贝沙坦 除外伊贝沙坦,Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.,坚持初始药物单独治疗患者的比例(%),64,伊贝沙坦,所有其他抗高血压药物,ICE:伊贝沙坦与其他所有抗高血压药物的用药持久性比较,0,5,10,15,20,
32、25,30,0,2,4,6,8,10,12,14,16,患者坚持初始治疗药物单独治疗或联合治疗的比例,(%),更换初始单独治疗药物的患者比例,需要辅助治疗患者比例,终止抗高血压治疗患者比例,(%),(%),(%),氯沙坦,65,ICE: 结论,抗高血压药物的初始选择对药物治疗的坚持有很大影响以伊贝沙坦为初始治疗患者的坚持药物治疗情况较其他抗高血压药物（包括ARB）初始治疗患者更佳早期研究已显示坚持治疗是血压长期控制的主要决定因素,Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.,66,ESH/ESC指南：不同种类药物适应症,袢利尿剂 肾功能
33、不全/CHF 醛固酮拮抗剂 CHF/心梗 阻滞剂 心绞痛/心梗/CHF/妊娠/快速心律失常 CCB（DHP） 老年/ISH/PVD/心绞痛/颈动脉粥样硬化/妊娠 CCB（非DHP） 心绞痛/颈动脉粥样硬化/室上性心动过速 噻嗪类利尿剂 CHF/老年/ISH/黑人 ACEI CHF/LV功能不全/心梗/非DN/1型DN/蛋白尿 ARB 2型DN/糖尿病微蛋白尿/蛋白尿/LVH/ACEI所致干咳 阻滞剂 BPH/高脂血症,67,ARB在高血压治疗中的地位,显著降压，与其他类别药物降压效果等同，已被新的国际和我国指南推荐为高血压人群的一线治疗药物 与ACEI不同，各品种ARB的降压疗效有所不同 具有与ACEI相同或更好的器官保护作用与安慰剂类似的安全性和耐受性,
