1、急性冠脉综合征患者强化他汀治疗专家共识他汀安全性解读,湖北省人民医院黎明江,共识推荐ACS患者需全程强化他汀治疗,急诊室/入院后/PCI术前：立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d,住院期间：无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d,所有ACS患者（包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）,入院后24h内检测血脂水平,出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长期：门诊随访，注意LDL-C达标50%,ACS全程强化他汀治疗的安全性如何？,2008荟萃分析，评估强化他汀的疗效和安全性,入选2007年7月前发表的7项随机对照研究
2、，共入选29,395名患者。这些研究均使用不同强度的他汀治疗使用随机效果模型进行池数据分析，比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性,CMAJ 2008;178(5):576-84,结果，强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比显著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脉事件,CMAJ 2008;178(5):576-84,-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91),强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比：总体安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,共识强调：强化他汀治疗总体安全性良好，但针对不同个体应区别考虑,已有循证证据显示ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险。
3、但对不同个体强化他汀治疗应考虑肝脏、肾脏、肌肉等诸多方面的副作用,肝脏安全性,共识对肝脏安全性的推荐,不建议常规定期检测肝酶转氨酶3ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌症。但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。,他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高，但发生率低,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）,他汀相关肝酶异常的转归良好,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C
4、81C,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,单纯肝酶升高，不代表肝脏损伤,2012年2月FDA声明：他汀治疗者不需要常规周期性检测肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin ther
5、apy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,产品说明书中取消“他汀治疗者
6、常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2013 ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响,IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对
7、主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中）,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013), http:/dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.024,结果：基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化阿托伐他汀治疗获益更多,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强化他汀治疗的障碍,非
8、酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治疗的禁忌症,According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.依据肝脏专家组建议，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治疗,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：,Recommendations30. Given the lac
9、k of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治疗引起严重药物性肝损伤风险增加的证据，他汀类药物可用于NAFLD和NASH患者治疗脂质异常（推荐强度-
10、1，证据质量-B）,2012 美国胃肠协会NAFLD诊断和管理指南,Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;,肌肉安全性,共识对他汀肌肉安全性的推荐,不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。无症状的轻度肌酸激酶（CK）升高常见，因此，服用他汀后不建议常规监测CK水平，除非患者出现肌肉症状，如肌痛、肌无力等。一旦患者出现肌肉症状并伴CK5ULN，应停止他汀类药物治疗。回顾性分析显示高剂量舒降之（辛伐他汀）增加肌损害风险，临床应慎用。,他汀治疗发生严重肌肉不良事件的病例罕见,Ja
11、mes M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关,Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online,不同他汀肌肉安全性存在差异，但总体发生率低,2011 FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法： 使用权威药物主
12、动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）评估终点：肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,结果：同样发现他汀肌肉安全性存在差异,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.002812
13、4,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低,研究显示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当,入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,肌痛发生率（%）,(n=7258),(n=4798),肾脏安全性,共识对肾脏安全性的推荐,他汀在肾脏安全性方面存在异质性肾功能良好的患者使用他汀是安全的估算肾小球滤过率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐
14、他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀,2012 中国慢性肾脏病（CKD）调查：CKD已成为中国严重的公共卫生问题,平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人不知晓,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,回顾性分析显示：ACS患者极易合并CKD,霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,肾功能不全（以MDRD方程估算GRF）,肾功能正常,62.6,37.4,回顾性分析，入选3589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估
15、算肾小球滤过率（eGRF）,ACS患者应谨防使用对肾脏有损害的药物，否则会雪上加霜！,2013 ESC年会最新报告：评估CKD患者PCI术后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀治疗对肾脏的影响,日本研究，入选61例存在CKD的ACS-PCI患者，术后先给予瑞舒伐他汀（剂量3.1+1.1mg）治疗6个月以上，后给予阿托伐他汀（剂量8.5+2.3mg）治疗6个月，确保两治疗组LDL-C水平均控制在100mg/dl以下评估指标：eGFR、白蛋白尿、NAG（早期肾损伤指标）、2M（评估肾小管重吸收功能 ）和hs-CRP,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstrac
16、t Supplement ), 134,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白,结果：各治疗6个月，阿托伐他汀 较 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢复肾小管功能,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,尿白蛋白水平,mg/gCr,P0.05,NAG水平,IU/gCr,P0.05,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白,2M水平,ug/gCr,P0.05,各他汀产品说明书中对CKD患者的使用说明,National Kidney Foundation. Am J Kid
17、ney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,NKF指南：CKD患者他汀治疗剂量调整建议,其他安全性,1. 新发糖尿病共识推荐,他汀治疗轻微增加新发糖尿病风险但他汀治疗的心血管获益远大于新发糖尿病风险，因此，无需改变现有的治疗推荐对于空腹血糖受损或合并代谢综合征的患者，建议在使用他汀类药物时可考虑血糖水平的监测,2. 新发肿瘤共识推荐,他汀与新发肿瘤的关系尚未确定。总体他汀类药物治疗并未增加肿瘤发生风险,3. 亚洲人群安全性共识推荐,有关研究比较有限，但最新的回顾性分析显示，在亚洲人群，阿托伐他汀10-80mg qd均具有良好的安全性，这与欧美患者相当,阿托伐他汀10-
18、80mg的安全性在亚裔人群得到证实,回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估阿托伐他汀在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.,*说明书提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。,ACS患者强化他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险,肝脏：不建议常规定期检测肝酶；转氨酶3ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗。肌肉：不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低；辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。肾脏：他汀在肾脏安全性方面存在异质性，估算肾小球滤过率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀。人种差异：在亚洲人群，阿托伐他汀10-80mg qd均具有良好的安全性，这与欧美患者相当。瑞舒伐他汀40mg被禁用于亚裔人群。,谢 谢！,
