1、电离辐射的诱发恶性肿瘤效应,继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生 RIC研究的困难 RIC的生物学基础 RIC的遗传学背景 RIC的相关因素 电离辐射诱发的癌肿 电离辐射诱发的肉瘤辐射 致癌危险性的对策,SMN second malignant neoplasmRIC radiation-Induced carcinogenesis radiation-induced cancerStanford 医学中心Boston联合治疗中心IA-IIIA HD, RC, 15-20年追踪死于 HD 41%-45% 心血管疾病12%-16% SMN 26%-29%,流行病学证据临床证据 照射后25年中，SMN
2、的发生几率为2.6%-12.1% 乳腺癌放射治疗后对侧乳房RIC RR 3.0-5.8 青春期女性HD，MF， RIC乳腺癌 RR 75 肺非目的性照射后 10年，同侧RIC肺癌 RR 8.1 15年，对侧RIC肺癌 RR 2.8 Stanford 1507例HD 15年，SMN 17.63.1% 其中实体瘤SMN 13.23.1%,电离辐射是一种弱致癌性因素诱导发生SMN的潜伏期很长 白血病 4-9年皮肤癌25年头颈部癌20-25年甲状腺癌超过15年乳腺癌15年软组织肉瘤10-20年,RIC研究的困难,对较自然发生率稍高一些的RIC 危险度推测的相对性生存状态中同时存在的其他致癌因素使RIC
3、长期观测复杂化患者基因型可能存在的先天遗传学缺陷和疗后机体免疫状态不同程度的改变成为RIC研究的重要背景,肿瘤患者生理病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩盖了SMN的表现。影响RIC危险度的宿主及物理因素很多，但所知不多。回顾性研究普遍存在有方法学上的缺欠，结论相对纷纭。,RIC的生物学基础,RIC的发生是一个多因素、多步骤的复杂转化过程功能表现性突变gain of function mutation 功能丧失性突变loss of function mutation RIC机制主要是抑制子的失能,电离辐射可能通过LOH而成为RIC的促发因素LOH提示癌症发生的一种区域易感性放射诱发LOH
4、 wtp53乳腺上皮细胞，照射2Gy/次15次 p53 表达() DNA序列检验等位基因丧失LOH细胞发生恶性转化 移植上述细胞于小鼠，100%诱发肿瘤,RIC机制可理解为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应复合的结果C3H/10T1/2细胞，1.5Gy照射 剂量的分割和延时，导致转化的几率的上升,RIC的遗传学背景,某种意义上来说，基因型的遗传学缺 陷与RIC的发生有更重要的相关性遗传学缺陷导致肿瘤高危发生的易感性PIDS恶性肿瘤几率15%-25%AIDS 16000例肾移植患者资料 NHL 32倍 肝胆癌 30.4倍 膀胱癌 5.5倍宫颈癌 4.7倍 肺癌 2.4倍,Kinlen报告 肾
5、移植NHL RR 58.6(尤CNS)鳞癌23恶性黑色素瘤8基底细胞癌1.2,遗传学缺陷导致SMN发生率的上升美国多所医疗中心 视网膜母细胞瘤(RB) SMN5年累积发生率非遗传型 RB 5.03.0%遗传型 RB51.06.2%曾放射治疗者58.38.9%未放射治疗者26.510.7%,Hawkins报告 儿童肿瘤放射治疗后存活者累积骨肉瘤的发生率遗传型RB患儿 7.2%非RB儿童肿瘤 0.5% 9170例儿童肿瘤治疗后存活20年累积骨SMN发生率 2.8RB患儿 14.1Ewing肉瘤 22.1,遗传易感性基因致体细胞突变 隐性癌症基因 乳腺癌 BRCA-1 BRCA-2 结肠癌 MSH-
6、1 MSH-2 APC DCC 恶性黑色素瘤 CDK2 肾细胞癌 RCC,肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递乳腺癌家族携带突变BRCA-1(定位17q21) 70岁时乳腺癌累积危险度85%遗传型RB(40%)，常染色体隐性遗传，携带 RB基因(定位13q141)缺失或突变Wilms瘤儿童，携带有11p13(WT1)和11p15基因突变Li报告 疗后 20年 累积SMN几率 66%Breslow报告15年后 累积SMN发生率1.6%,RIC的相关因素,Fry推测每照射一个cGy剂量 可能使RIC的危险度上升 0.024-0.05潜在发生RIC危险的相关因素宿主因素辐射物理因素同期暴露的其他致癌因素,
7、宿主因素,年龄 儿童或青少年肿瘤，成功治疗25年存活者累积SMN发生率为2.6%-12.1%年龄因素的生物学含义：机体组织和器官需要顺应机体不同生理发育阶段的内分泌环境而进行增殖和分化，但也因此成为相应组织发生转化和癌变在不同阶段差异性的依据。,RIC乳腺癌的RR随受到照射时年龄的上升而下降从青春期到30岁年龄段女性HD患者放射治疗后 有最高RIC乳腺癌发生的危险性Bhatia报告 483例16岁女性HD，RTChemo.SMN乳腺癌RR 10岁 1 10-16岁 6.7,Hancock. 885例 15岁 RR 136 30岁 RR0.7Aisenberg 女性HD 19岁 RR 56 20
8、-29岁 7.0 30岁 0.9Swerdlow. 2085例 RIC乳腺癌RR 2.5 其中25岁者 14.4,性别 RIC有相似的病理类型分布和危险度 Parker 头颈部照射后RIC的分布，59为男性基因型 已发生过一个癌症的患者有更高于普通人群再患同一种癌或另一恶性肿瘤的可能性 Buiatti 追踪19252例肺、胃、乳腺、结直肠癌患者，463例(2.4%)发生了另一恶性肿瘤组织体积 RIC最常见的组织型为软组织肉瘤,照射后时间的延续 HD治疗后发生RIC乳腺癌的平均时间为15（4-20）年Hancock 女性HD照射后，RIC乳腺癌 追踪15年 RR 2.015年 RR 13.6,宿
9、主同时暴露于其他致癌因素 Hancock HD放射治疗RIC乳腺癌 RR 0.8 加用MOPP化疗者 RR 6.3肺非目的性照射后10年 RIC肺癌 RR 8.1 其中吸烟者 16.6 不吸烟者 6.7,放射物理因素,总照射剂量 低LET射线 低剂量水平 相应于高危RIC随总剂量的增加，射线的杀灭效应趋于主导Boice 41109例乳腺癌 放射后4年 对侧RIC乳腺癌几率 2.7 照射量 2Gy RR 1.54 4Gy RR 2.35,女性HD， MF照射，RIC乳腺癌危险度 Tinger报告40Gy RR 2.6 40Gy RR 6.2Bhatia报告20-40Gy 相对于20Gy RR 5
10、.9,照射的剂量方式 低LET射线 剂量的分割和延时，使RIC的危险度下降 但很低剂量时，RIC诱导效应上升 高LET射线 剂量的分割和延时使RIC危险度上升,剂量率 低LET射线 NCRP 辐射率由 112cGy/hr. 降到1.75cGy/hr. RIC效应曲线的斜率逐步下降 高LET射线 剂量率效应不明显,剂量体积和剂量分布放射线质 不同质射线与RIC效应相应的 RBE尚未建立,电离辐射诱发的癌肿,几乎可致各种受照射组织发生转化 几乎可诱导发生各种类型的肿瘤 最常见的是结缔组织肉瘤 上皮型以乳腺癌和肺癌常见 RIC实体肿瘤的几率为RIC白血病的5倍 RIC较同型自然发生的肿瘤具有更高的致
11、死性,某些特征表现 自然发生乳腺癌 RIC乳腺癌位于中央区 20% 40%-50%同期两侧罹病0.3%-3.0%21%异期双侧罹病7%-12%29%,头颈部照射后RIC,潜伏期10-25年，照射剂量可以很低(2-6Gy) Seydel 1464例 RIC几率 1.6% Parker 2151例 SMN危险度 2.5/年1000人 Boysen 714例 SMN几率11.3% 相对危险度2.4 Lawson 喉部照射后，RIC几率 10% 脑组织照射后，常见RIC脑脊膜瘤和高分级 星形细胞瘤,睾丸恶性肿瘤疗后追踪,可发生食道、肺、结直肠、膀胱等多种SMNGlanzmann报告，发生率5.5%Mo
12、ller报告，危险度1.2-2.3 其中 白血病2.4 软组织肉瘤3.0,骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化潜伏期10年，10年后RR下降，15年回复常态Storm报告，放射相关ANLL RR 3.5Curtis报告，放射相关ANLL RR 2.4SMN白血病的发生，化疗是更强的诱发因素Swerdlow报告 HD治疗相关白血病 RR 16.0 其中仅接受放射治疗RR 2.5,HD疗后SMN的发生,Swerdlow 2846例，疗后15年 SMN发生率，儿童9，成人11-12 RR 其中 结肠 3.2 肺3.8 甲状腺9.4 骨15.2 Tucker 1507例，疗后15年 SMN发生率 1
13、7.63.1% 其中 实体肿瘤 13.23.1% 白血病 10年 3.30.6% NHL15年 1.60.7%,乳腺癌治疗后对侧RIC乳腺癌的危险性,文献报告，RR 3.0-5.8 Lavey 无转移乳腺癌 疗后10年资料 ARRRS407例8.74.2S+C226例1.71.1S+R140例3.32.1S+R+C308例1.40.5,电离辐射诱发的肉瘤,RAS radiation-associated sarcomaRIS radiation-induced sarcomaPRS postradiation sarcomaRIS发生的年龄域很宽 (3-81岁)RIS的发生率，一般报告1%儿童
14、肿瘤疗后25年 SMN累积发生率 12% 其中接受过放射治疗者 17%Storm 19470例原位癌，24970例宫颈癌30年 SMN几率 64/年10000人，RR 1.9,照射范围内SMN， 42为肉瘤 RIS常见组织型为高分级骨肉瘤 和恶性纤维组织细胞瘤(MFH) 潜伏期 Cahan 1948年提出5年以上的判断标准 Robinson 1.2年 Murray 1.9年，最长50年 Kim RIS软组织肉瘤 12(3-40)年 RIS骨肉瘤 11(4-27)年 Huvos RIS骨肉瘤 10.5(3.5-33)年,RIS的发生与照射剂量相关 高量高危 LESG报告 9170例癌症，疗后2年
15、RIS骨肉瘤0.7%其中 10Gy RR 0.6 60Gy RR 38.3Murray报告，RIS平均剂量 48Gy RIS的临床预后，明显为差,RIS诊断依据,RIS发生区域，于照射前病理学和/或影像学均无已存在肉瘤的证据RIS明确为与原治疗肿瘤不同的病理诊断RIS发生于5%等剂量线范围以内有相对为长(10-20年)的潜伏期，但不拒绝暂短潜伏期(2年)的可能,RIS危险性的对策总则,严格放射线的应用 消除各种协同因素 对于潜在SMN的长期存活者进 行适宜的医疗监视,HD治疗后RIC乳腺癌的监视,乳房自我检查的意义 积极的影像学检查和必要的活检 HD治疗后8年，每6个月一次的体检，每年一次影像
16、学检查；或25岁时拍摄 乳腺基线片，每6个月一次的体检，每 2-3年一次影像检查，40岁以后每年一次,化学预防的尝试,成熟期前诱导闭经状态 Tamoxifen， Raloxifene HD治疗期间实施卵巢激素阻断 口服避孕药物 LHRH/GnRH,“阴影问题”的普遍存在,化疗药物有更强的SMN潜在危险 乳腺癌根治术后，局部结构的淋巴水肿是 诱发血管肉瘤的原因 膀胱外翻症，实施输尿管乙状结肠吻合术, 致吻合位置结肠腺癌 潜伏期22年 几率 9.9/1000 自然发生率 9.9/100，000,Ziffren报告 根治性颈清扫手术死亡率 60-69岁 3.1% 70-79岁 3.7% 80岁 18.1% Vacanti报告58078例手术 麻醉意外死亡率体能状态 0.07% 1.40% 8.10%,治疗策划，竭尽放射优势，争取现实治疗利益Coleman 推测 7000例放射治愈 30 60%5年SMN几率12% 24%其中RIC75% 75%可获5年实际生存率27% 49挽救患者1905例 3419例,共同为放射肿瘤学而努力谢谢,
