1、抗癫痫药物的重症副作用,重庆医科大学附属第一医院王学峰,研究背景,抗癫痫药物是癫痫患者的首选治疗手段，但是长期应用AEDs常常产生副作用，有些副作用是已知的可以预防的，有些副作用则是难以预测的甚至是严重的致死性的 1,流行病学调查发现癫痫患者的死亡率是普通人群的2-5倍,而用AED的患者死亡率是没用AEDs患者的5倍;在加拿大萨克其万对163例死亡的癫痫患者进行的研究发现多种AEDs是患者死亡的主要危险因素.,19642000年英国有331例重症药源性损伤死亡的患者中,由抗癫痫药引起的死亡最多（65例）。 因此, Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癫痫患者的死亡率远高于正常人
2、群的重要原因之一 2。了解AEDs引起的致死性副作用和发生与用药的时间对于安全应用AEDs有重要临床意义。 Clarkson A, Choonara I,Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child. 2003 Apr;88(4):366.,能引起重症副作用的抗癫痫药,国外发表过有关抗癫痫药引起死亡的论文有229篇。其中涉及到的药物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖宾2苯妥英钠6苯巴比妥10 奥卡西平3卡马西平7加巴喷丁 4拉莫三嗪8唑尼沙胺,抗癫痫药物引起死亡的原因,、致死性肝功能
3、损伤、致死性心律紊乱、癫痫状态4 、急性胰腺炎5 、高敏综合征6 、抗利尿激素不适当分泌综合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在内的血液系统损伤,一药物引起的肝功能损伤,1肝脏是人体最大的实质性器官。2目前已知肝脏的功能有1500多种，药物代谢是其主要功能之一。33689种药物主要在肝脏中进行代谢41600多种药物在肝功能有损伤时需慎用或忌用。5890多种药物能引起药源性肝功能损伤,二引起肝损伤的主要药物,1非类固醇抗炎药2抗高血压药物3治疗糖尿病药4抗癫痫病药5抗精神病药物6麻醉剂7抗生素8细胞毒性药物Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 20
4、02;22(2):169-83.,三抗癫痫药物引起的肝功能损伤,抗癫痫药物代谢综合征：2000年,英国重症药源性损伤（16岁）339例中有331例死亡（不含药物过量和疫苗接种）抗癫痫药最多（65例）细胞素毒性药物（54例）麻醉剂（50例）抗生素（49例）Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83,四引起肝损伤的主要抗癫痫药,国外发表过有关抗癫痫药引起肝功能损伤的论文有239篇。其中涉及到的药物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖宾2苯妥英钠6苯巴比妥10左乙拉西坦3卡马西平 (奥卡西平) 7加巴喷丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺 威胁生命的副
5、作用：皮肤反应、血液系统异常，肝功损伤,心律紊乱,四抗癫痫药引起肝损伤的机制,1毒性代谢产物中毒：2免疫机制：3 胆汁淤积：,抗癫痫药引起肝损伤的三种机制：,1毒性代谢产物中毒：药物进入肝脏后，经细胞色素P450酶系作用，代谢转化成为一些毒性产物，如亲电子基、氧自由基和氮自由基等，它们与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性,引起肝细胞死亡。抗癫痫药的毒性代谢物需与肝内谷胱甘肽结合解毒，如毒性代谢物的产生超过了肝内谷胱甘肽进行代谢的量，就会引起肝损伤（Helmut Sies 1997）。,2 免疫机制 多数药物分子量较小，本身并不具有抗原性，但在特异质个体或代
6、谢异常情况下，药物及其代谢物与肝内蛋白质结合后可形成抗原，刺激机体产生抗体，诱发免疫机制，导致过敏性变态反应。免疫介导的肝损伤既可通过产生特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。,过量的免疫复合物在肝内沉积，可引起重症肝炎。有的患者还可因循环免疫复合物在局部沉积引起关节炎、肾炎等肝外过敏反应，此时，外周血中-球蛋白或IgG增高,并可测到多种自身抗体，而引发这种特异质反应的主要因素与遗传基因使个体肝药酶系统呈现遗传多态性，即药物代谢的个体差异有关。,五肝损伤的病理类型,按照病理改变不同，抗癫痫药引起肝损伤
7、可分成肝细胞型、胆汁淤积型、过敏反应型及混合型四种。,肝细胞型的病理改变与病毒性肝炎的肝损伤相似，为弥漫性肝实质损伤，光镜下可见点状坏死、桥接坏死、小叶中心性坏死或多小叶坏死，严重者有带状或块状肝坏死，网状支架塌陷，小叶及汇管区炎细胞浸润，淤胆伴Kupffer细胞增生和肥大；,胆汁淤积型的主要病理改变为肝毛细胆管淤胆，伴肝细胞轻度损伤。光镜下肝细胞和Kupffer细胞内胆色素沉着，毛细胆管内胆栓形成，肝细胞呈气球样变、灶状坏死或脂肪变性，嗜酸性粒细胞及单核细胞在汇管区浸润，可伴小胆管增生及假小胆管的形成,过敏反应型的病理改变以肝实质损伤为主，如点状坏死、灶状坏死、桥接坏死及大块状坏死，可伴有不
8、同程度的淤胆、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，及肝内肉芽肿的形成; 混合型：病理改变多以肝实质细胞损伤为主，伴轻度淤胆，病变程度变化不一。,六丙戊酸引起肝损伤的特征,1流行病学,239篇有关抗癫痫药物引起的肝损伤中丙戊酸是最多的。 在英国对16岁以上，排除药物过量和疫苗接种 外的重症药物副作用死亡的331例病人进行的调查显示抗癫痫药是引起死亡的最常见原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（3165例），死亡的主要原因是暴发性肝坏死。,2VPA致肝坏死的年龄特征,传统认为VPA引起HI主要见于儿童，但实际上病人的年龄分布非常广泛。Antoniuk(1996)报道的3例VPA引起重症HI病人的年龄为2-
9、5岁；而Konig 13 复习的26例VPA引起的暴发性肝坏死病人年龄为17-62岁;Darrue12报道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年龄为41岁。表明VPA引起HI年龄的选择性并不强，不同年龄段服用VPA的病人都可能出现HI。,3危险因素,Dreifuss(1989)及其助手总结了19781984年间与VPA治疗有关的致死性肝坏死的危险因素，发现2岁以下儿童、多种AEDs合用、伴有神经系统疾病或发育迟缓者，尤其是有遗传疾病者最易发生药源性HI。也有报道干扰线粒体代谢的药物（如四环素类）可加重VPA的肝毒性。,4肝坏死出现的时间,VPA致肝坏死出现的时间在不同病人间有很大的不同: Fayad
10、(2000)报道1例8岁男孩用VPA1月后出现黄疸，数日后出现暴发性肝坏死，继之死亡。Konig (1999)报道VPA引起致死性肝坏死死亡的26例病人中都是在用药67年后才发生肝坏死。发病时间不同可能与VPA引起肝坏死的机制不同有关,5VPA致肝功能障碍的临床表现,1)暴发性肝功能损伤2)普通型肝功损伤3)亚临床型肝功能损伤,（1）暴发性肝坏死的临床表现,暴发性HI易发生在用药开始的前3个月 首发症状：乏力，食欲下降，呕吐，继之有黄疸，发热。以后可出现全身广泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多数病人有浮肿，后期有意识障碍出现上述症状后，常在数天内死亡,（2）普通型肝HI多出现在用药开始的
11、前6个月，约有15%30%的患者出现轻度谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高等肝功能异常，伴或不伴临床症状，其产生可能与用药剂量有关，并且大多同时服用其它酶诱导药物，如与PB合用时更易出现。,6辅助检查,1 肝功能检查：常规的肝功能检查不能发现全部的肝坏死，但有肝功能正常者的预后明显好于异常者。由于许多丙戊酸引起的肝坏死在早期肝功能变化不明显，而肝活检则有显著的肝坏死表现，因而Konig（1998）等人提出常规的肝功能检查不能作为判别有无肝坏死的指标。2肝活检是判别VPA致肝坏死较为理想的指标。,典型病例,患者16岁，男，3年前因行为异常和四肢抽动到当地儿童医院就诊，按脑炎治疗3周好转出院。出院后3月，
12、出现发作性意识丧失，跌倒，四肢抽动，拟诊继发性癫痫，用VPA治疗，3周后出现低热，按感冒处理，没有明显效果，1周后出现食欲下降，入院诊治，入院次日常规检查发现谷草转氨酶108单位，谷丙56单位。入院6天病情加重，出现意识障碍，9天后无效死亡。尸体解剖提示肝坏死（肝小叶中心坏死）。诊断为药源性肝功能衰竭。,国内AEDs代谢综合征的特点,23例肝功能损伤的特征：19例，4例。男12例，女11例，14例与VPA有关，8例与CBZ、PB有关，1例与PHT有关。年龄256岁。早期症状：持续的食欲下降，乏力。发展速度：13周。肝功能损伤特点：谷草转氨酶在早期升高。,8预后,VPA引起普通型HI的预后较好，
13、通过保肝，减少药物剂量常能使肝功能恢复。暴发性肝坏死的死亡极高。文献报道疗效最好的是Antoniuk(1996)报道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；预后最差的是Decell MK(1994)研究的3个病例，全部死亡。VPA引起的血氨升高者预后相对较好 VPA致暴发性肝坏死的死亡极高。,9VPA致肝坏死的治疗,1VPA过量引起的普通型HI可通过减少药物剂量和保肝使患者的肝功能改善，联苯双脂在降低患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶上有效。左旋康胃素可能对VPA引起的急性肝坏死有效。2VPA致肝坏死者行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（1）慎用于少年型遗传性共济失调病人合
14、并癫痫发作者，此类病人更易发生肝坏死。Koaig(1999)报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者，2月后出现肝功能损伤，停药10天后出现肝性脑病和全身出血，支持治疗4周后死于多器官衰竭。在此之前还有26例类似的报道.,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（2）不能用于肝性脑病中的癫痫发作：肝性脑病是由肝功能损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤，其中癫痫的发生率为233，VPA和安定类药物的应用可诱导致死性肝坏死。PHT和卡巴喷丁是相对安全的药。,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（3）不能用于线粒体肌病和脑病病人的癫痫发作：Krahenbuhl(2000)报道3例有慢性线粒体肌病病人出现癫痫
15、和癫痫状态，用VPA治疗5月后死于暴发性肝坏死，发病机制研究发现丙戊酸引起的肝坏死与线粒体的功能状态有关。作者认为在用丙戊酸治疗前一定要排除线粒体脑肌病的可能。,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（4）遗传性疾病中的癫痫发作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)报道1例有精神发育迟缓，注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用丙戊酸治疗4个月后死于暴发性肝坏死，尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基CoA脱氢酶，病因学研究发现两者相关，作者认为对这类病人使用VPA一定要进行临床和实验室的监测。,Chabrol(1994)报道1例用丙戊酸3月后死于暴发性肝坏死的3岁女孩，淋巴细胞检查，肝细胞培养和
16、皮肤纤维细胞的培养都发现病人体内缺乏细胞色素C氧化酶，作者认为是丙戊酸的应用是引起病人死亡的主要原因。,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（5）肝移植癫痫发作中慎用VPA：肝移植病人出现癫痫发作时选用丙戊酸可能因急性肝坏死引起病人死亡；因丙戊酸致肝坏死病人进行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。,10丙戊酸在特殊情况下的应用,（6）Alpers病不能用VPA本病表现为发育迟缓，难治性癫痫，病理上表现为灰质变性。Schuabe(1997)报道2例病人用VPA治疗病人，1例5岁发病，用VPA后，8岁死于肝功能衰竭，另1例5岁发病，用VPA6个月后死于肝坏死。作者认为本病的癫痫发作不能用VPA。,10丙戊酸
17、在特殊情况下的应用,（7）肝硬化，乙肝，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)报道因VPA致肝坏死死亡的26例病人中，14例有各种不同的肝病。Fayad报道1例复杂部分性发作病人用VPA治疗死亡的病人尸解发现有甲型肝炎，认为甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。,不同抗癫痫肝功能损伤的特征,药物年龄时间 预后表现VPA2-62岁 1月-7y 差CBZ181岁4天50天较好LTG各种年龄不等不定FBM 5岁1年内差PHT不定不定较好 PB儿童不定较好 ,抗癫痫药物引起死亡的原因,、致死性肝功能损伤、致死性心律紊乱、癫痫状态4 、急性胰腺炎5 、高敏综合征6 、抗利尿激素不适当分泌综合征7
18、 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在内的血液系统损伤,(二)致死性心律紊乱,AEDS引起的致死性心律紊乱是癫痫患者药源性死亡的另一个重要的原因. Jacome(1987年)首次报道卡马西平可引起癫痫患者的晕厥和死亡。 Kwon(2004年）在对178例儿童死亡的病例研究是也提出心律紊乱是儿童死亡的重要原因，其表现为Q-T间期的延长。,实验研究,AEDs引起致死性心律紊乱受到实验研究的支持。Danielsson7等人用细胞学的方法发现拉莫三嗪能使心肌细胞的钾离子电流分别减少40%，卡马西平（CBZ）能使心肌细胞的钾离子电流减少20%；另有研究显示苯妥英钠（PHT）、苯巴比妥（PB）也能通过
19、阻滞K离子通道回返电流（Rectifying K current, Ikr）导致QT间期延长，去极化时限提前8-9，认为AEDs对心肌细胞钾离子电流的影响是导致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因7-9。,2药物,心律异常是癫痫患者致死性因素之一。致死性心律异常主要见于作用机制为离子通道阻滞的AEDs。该类AEDs通过阻滞钠离子或钙离子通道而稳定突触前、后膜发挥其抗癫痫作用，但其同时对心脏Ikr亦有阻滞作用。Ikr延迟在心肌复极化和病理状态下心交感活动增强中有重要作用，是长QT综合征的病理基础，阻滞IKr离子流可导致QT间期延长而致死9-10。,AEDs引起致死性心律紊乱主要发生在CBZ。C
20、BZ有致心律失常的副作用。Jacome(1987年)首次报道CBZ引起癫痫患者的晕厥和死亡；Checchinim(1995)报道1例用CBZ的患者在血药浓度正常范围内出现了持续性窦性心动过速; Johnson(1997)也报道1例40岁女性，用CBZ后出现窦房结功能紊乱。,Tmmings11 研究了14例猝死的病人，其中11例是用CBZ，认为CBZ所致的致死性心律紊乱是引起癫痫患者死亡的主要原因；Persson12等人研究了15例新诊断的癫痫病人用CBZ前后的心律变化，发现用药以后，癫痫患者RR间期明显延长，证实CBZ能通过影响患者的交感和副交感神经改变睡眠中的心律，引起患者的突然死亡。近期一
21、项临床调查显示，经CBZ治疗的患者发生猝死者占猝死患者中的85%，死亡原因与心肌功能异常有关13。发生机制可能是CBZ减慢房室间传导，增加自主神经的交感节律而抑制副交感有关14。,卡马西平引起致死性心律紊乱的原因,1 Druschky(2001)用间碘苯甲胍单相CT(MIBG-spect)研究了11例用CBZ,11例不用CBZ的颞叶癫痫患者,16例志愿者的HRV,发现颞叶癫痫患者的时间频谱变异很大,副交感占优势,调节功能差,这种心功能的特征容易产生心律异常.2 癫痫发作后脑干功能抑制导致了低氧血症,这种心功能的不稳定易产生致死性的心律失常.,致死性心律紊乱的诱因,1 CBZ过量:Nilsson
22、 (2001) 研究了6880例癫痫患者,对其中57例猝死,171例对照进行了研究,发现多药治疗,CBZ浓度超高,剂量变化太频是猝死发生的三大危险因素.Mise(2005)研究了血浓度与CBZ引起致死性心律失常的关系,发现血浓度达到170mmol/L时常有致死性心律失常发生.2 CBZ的突然停用:Hennessy(2001)在用视频心,脑电图对癫痫患者进行的研究发现在停用CBZ前后癫痫患者最高和最低心率发生了明显变化(19%),认为CBZ的停用可使癫痫患者睡眠中的交感神经兴奋性增加,引起致死性心律紊乱的发生.,抗癫痫药物引起死亡的原因,、致死性肝功能损伤、致死性心律紊乱、癫痫状态4 、急性胰腺
23、炎5 、高敏综合征6 、抗利尿激素不适当分泌综合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在内的血液系统损伤,癫痫状态,卡马西平，苯妥英钠，丙戊酸，苯巴比妥过量时都可能出现癫痫持续状态。这种癫痫状态一般情况是耐药性癫痫状态，安定，苯巴比妥等一线抗癫痫状态的药往往无效。碳血灌注可能是挽救病人生命的最好措施。,Spiller(2002)报道2例患者CBZ过量引起癫痫状态死亡. 1例18岁女性,用CBZ4天后出现癫痫状态,各种药治疗无效,4小时后死亡;另1例是18岁的男孩,出现癫痫状态2小时内用各种药物治疗无效.死亡,发病过程中发现患者都有复杂的心律失常,且耐药.,部分患者停用苯巴比妥2-4天后可
24、能出现焦虑，不安宁，节律性震颤，如果误诊或确诊后没有进行正确的治疗，随之就有高热，死亡（Sarecchin),抗癫痫药物引起死亡的原因,、致死性肝功能损伤、致死性心律紊乱、癫痫状态4 、急性胰腺炎5 、高敏综合征6 、抗利尿激素不适当分泌综合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在内的血液系统损伤,高敏综合征,1 高敏综合征(1228); PHT 415 CBZ 356 OX 13 LB 1182 机制: 基因突变(微粒体环氧化物水解酶 基因突变) 病毒感染,基因突变,Genetic analysis of microsomal epoxide hydrolase in patients
25、 with carbamazepine hypersensitivity.Green VJ, Pirmohamed M Kitteringham NR,Biochem Pharmacol. 1995 Oct 26;50(9):1353-9.,环境因素-病毒感染,For abacavir, it has been suggested that preprescription genotyping for HLA-B*5701 in whites may reduce the incidence of hypersensitivity. However, as we search for thes
26、e genetic factors, it is important that we do not forget environmental predispositionGenetic factors in the predisposition to drug-induced hypersensitivity reactions.Pirmohamed M.AAPS J. 2006 Feb 3;8(1):E20-6,病毒感染,Case reports and literature review: the association between reactivation of human herp
27、es virus-6 and peripheral white blood cell count in patients with carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome. Matsuda K, Ohnuma T,Fukuta M,Department of Psychiatry, Juntendo Koshigaya Hospital, 560 Fukuroyama, Koshigaya-shi, Saitama 343-0032, Japan.,病毒感染,CONCLUSIONS: We propose that some cases
28、of AHS are accompanied by reactivation of not only HHV-6 but also HHV-7. HHV infection may contribute to the severity, prolongation, or relapse of AHS and may possibly have fatal consequences in some susceptible individuals receiving the anticonvulsants.Association of anticonvulsant hypersensitivity
29、 syndrome with Herpesvirus 6, 7.Oskay T, Karademir A, Erturk OI. Epilepsy Res. 2006 Jul;70(1):27-40,（四）高敏综合征,高敏综合征的病人表现为皮肤损伤，内脏损伤，血液系统的损伤。其中内脏损伤(多器官)是引起患者死亡的主要原因.皮肤损伤: 斯-约综合征, 中毒性表皮坏死溶解症 多形性红斑内脏损伤: 肝脏功能损伤,间质性肺炎,肾衰 多器官衰竭,血液系统损伤: 嗜酸性细胞增多症,不典型淋巴细胞病，血小板减少，抗球蛋白试验阴性的溶血性贫血，有 1例卡马西平高敏综合征的患者有类白血病反应。,患者的预后有明显
30、的不同。中毒初期，如果症状被认识到，并立即停用可疑药物，病情可在几周内缓解，皮疹消失，留下轻度的脱屑，体温下降，血液异常消失。但也有些患者尽管停用可疑药物，高敏综合征仍然继续发展，病情加重，少数情况下患者可因继发性脓毒血症而死亡，如果有肝功能异常存在，这种死亡率可达20%。如果用强的松治疗，病情可以迅速好转。有高敏综合征的患者如重新暴露在可疑药物中可能重新出现发热，皮疹，淋巴结病。,（五）抗利尿激素不适当分泌综合征,癫痫患者可出现两种不同形式的低钠血症，即；低钠性低钠和稀释性低钠，后者的产生与抗利尿激素不恰当分泌有关。 低钠性低钠的治疗原则是补钠，稀释性低钠血症禁止补钠，两者的治疗完全相反。 Kloster等人对两例死亡的癫痫患者的解剖发现抗利尿激素不恰当分泌是引起患者的主要原因，而卡马西平，澳卡西平是引起抗利尿激素不恰当分泌综合征中最常见的药物。,(七）血液系统损伤,Wong(2001)曾对英国5个癫痫中心使用拉莫三嗪的病人进行过长期观察，并与卡马喷丁和氨已烯酸进行过比较，在随访的2710例癫痫病人中，拉莫三嗪的致死性副作用是皮肤反应、肝功能损伤，重症溃性结肠炎、DIC及肾功能损伤。,
