1、,2013 ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展,王秀问 山东大学齐鲁医院,内容,TKI获得性耐药的定义和临床进展模式TKI获得性耐药的机制TKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗,TKI获得性耐药的临床定义,EGFR-TKI耐药应满足以下条件：既往接受 EGFR TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变 或EGFR-TKI治疗客观获益疾病进展 (RECIST标准),Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,Yang JJ,et al. Lung Canc
2、er. 2013; 79(1):33-39.,三种临床失败模式,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,不同失败模式的生存分析,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,8078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECIST PD的进展模式,回顾性评估以下指标：EGFR TKI初始疗效进展部位进展特点 (单发或多发病变)RECIST PD时患者状态进展后生存 (PPS),基线特征：96例 (92%)患者为主要的EGFR突变 (外显子19缺失和L858R)49例 (47%
3、)接受EGFR TKI一线治疗,*厄洛替尼或吉非替尼,Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.,8078： EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECIST PD的进展模式,10例(10%) 接受针对孤立性进展部位的局部放疗(脑 6; 骨 3;肺部 1)，其中8例继续EGFR-TKI多因素分析发现，RECIST PD时无症状或孤立性进展病变与PPS较长相关 无症状：HR 0.34, 95% CI 0.19-0.58, P24周；可获得TKI治疗前后活检数据化疗：TKI治疗前一/二/三线化疗：38%/10%/3%；TKI治疗后一/二/三
4、/五线治疗：13%/11%/3%/2%,Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.,8065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析,TKI治疗的中位PFS：12.3个月，ORR：61.9%47.6%的患者出现T790M突变1例起初为外显子19外显子缺失，但转化为SCLC1例TKI治疗前为外显子18+外显子21突变，治疗后变为KRAS突变,结论：T790M突变率与既往报告结果一致转为SCLC的患者比例低于既往报告2例患者TKI治疗后不再为初始突变TKI耐药患者再次活检提供了关于肿瘤动态特征的重要信息，对于特定患者的管理具有意义,Kuiper JL, et
5、al. 2013 ASCO Abstract 8065.,11010：EGFR-TKI 获得性耐药的综合基因组分析,从11例EGFR突变NSCLC患者中获取厄洛替尼敏感性和耐药性肿瘤的FFPE活检标本从所有肿瘤和相应正常组织标本中提取DNA，进行全外显子组测序从所有肿瘤标本中提取RNA，进行全转录组测序,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,11010： EGFR-TKI 获得性耐药的综合基因组分析,本研究：证实了全基因组分析在NSCLC患者靶向治疗的临床管理中具可行性和实用性发现了厄洛替尼获得性耐药的NSCLC患者中已知和新的分子生物标志
6、物揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的基因活动在厄洛替尼获得性耐药中具重要作用，而这一作用以往却被忽略了使我们深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子发病机制研究者正在NSCLC患者中另外开展一项前瞻性观察研究,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,8047：EGFR获得性耐药的EGFR突变肺腺癌中HER2扩增发生率,获得性耐药性产生时，31例患者保持初始EGFR突变16例产生了EGFR T790M耐药突变，其中5例明显EGFR扩增4例产生了MET扩增3例被诊断为SCLC4例 (13%)HER2扩增，顺铂+培美
7、曲塞治疗后肿瘤迅速缩小，mOS5个月，皆为EGFR T790M阴性,结论：对于EGFR-TKI获得性耐药患者，HER2扩增定义了一个预后更差，进展快速的临床亚组目前的数据显示阿法替尼联合西妥昔单抗治疗HER2扩增的获得性耐药的患者有效令人瞩目,Altavilla G, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.,11113： cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI 耐药过程中的作用,研究目的：1) 根据RTK和通路蛋白的表达/激活比较ORR2) 评价EGFR-TKI治疗期间RTK和通路蛋白的调节3) 在接受EGFR-TKI治疗的患者中，评估EGFR基因突变的激活
8、和RTK激活的相关性,RTK=络氨酸激酶,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.,11113： cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI 耐药过程中的作用,大部分患者EGFR过表达，未过表达患者可测定显著水平cMET和ErbB3变化无论EGFR突变状态如何，EGFR/Cmet（E/M-指数）相对高的患者PFS更好随着cMET参与的程度越高（或E/M越低），NSCLC的临床结果越差PFS越短(8个月)的患者,结论：cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR抑制剂产生耐药过程中具有重要作用E/M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET抑
9、制剂的预测标志物，但还需要前瞻性临床研究的验证,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.,内容,TKI获得性耐药的定义和临床进展模式TKI获得性耐药的机制TKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗,新药,化疗,持续EGFRTKI+化疗,获得性耐药的治疗策略,局部治疗放疗，手术,Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature G
10、enetics 2012.,获得性耐药的局部治疗 ：MSKCC经验,184颅外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,局部治疗联合TKI治疗,研究结果38例ALK+患者，28例 (74%)进展中位PFS1 = 9.0个月27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展中位PFS1 = 13.8个月所有患者中位PFS1 = 10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗,Weickhardt AJ,
11、et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 (EGFR突变或ALK阳性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定义为进展9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变从另2例PFS5个拷贝数)：44% (4/9)PIK3CA突变：0/12PTEN缺失：0/11,Buparlisib是一种泛I类PI3K抑制剂；R2PD=推荐II期研究的剂量,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,8107：Bupar
12、lisib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究,中位PFS：2.8 (2.3-8.1)个月,Buparlisib是一种泛I类PI3K抑制剂,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,治疗持续时间；最佳疗效,结论：研究推荐推荐剂量为吉非替尼250mg和BKM80mg每日给药方案研究确认40%的患者出现代谢活性降低(25% SUVmax)在携带T790M突变和c-MET突变的TKI耐药NSCLC患者中仅观察到轻微缓解常见不良事件包括皮疹、腹泻和乏力,8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作
13、用,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作用,21天治疗期间，阿法替尼、西妥昔单抗、阿法替尼联合西妥昔单抗三组均出现完全缓解，然而厄洛替尼治疗出现暂时生长延缓停药后，厄洛替尼组进展快速，阿法替尼治疗组2周内进展，西妥昔单抗和阿法替尼联合西妥昔单抗组仍处于完全缓解6小时时，厄洛替尼与阿法替尼组显著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平24小时时，厄洛替尼组肿瘤恢复到基线状态，阿法替尼组显示中度缓解，西妥昔单抗单药或联合
14、阿法替尼对pEGFR的抑制最大，并且持续抑制所有下游效应子,结论：在LG703 PDX模型中，西妥昔单抗与西妥昔单抗联合阿法替尼治疗后出现CR，并对pEGFR和多个下游信号传导因子有持续抑制作用相反，厄洛替尼仅表现出暂时的延缓肿瘤生长以及短暂的EGFR通路因子抑制,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,阿法替尼 + 西妥昔单抗：II期临床研究,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.,EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstrac
15、t 7525.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究,采用Simon mini-max设计确定样本量：I阶段：16例(2例缓解 II阶段)II阶段：9例主要终点：8周时ORR 基线特征：女18例；中位年龄59岁获得性耐药前EGFR-TKI中位治疗时间11个月入组时肿瘤再次活检证实10例患者伴EGFR T790M,AUY922是一种HSP90抑制剂,Johnson ML, et al. 2013 ASCO Abstract 8036.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究,常见不良事件腹泻、乏力、肌痛、恶心和短暂闪光或夜盲,结论：AUY922+厄洛替尼治疗EGFR TKI获得性耐药的EGFR突变肺癌患者的耐受性良好，研究达到了主要研究终点；6例患者继续治疗中。,Johnson ML, et al. 2013 ASCO Abstract 8036.,*SD持续至少8周，2例患者在12周后仍然继续参与研究,PR患者平均接受了3个周期的治疗，所有受试者接受了平均1个周期治疗。中位PFS 1.15月。OS 5.36月。,克服EGFR-TKI耐药的治疗策略 (进行中的研究),谢谢,
