1、多发性骨髓瘤周峰平,定义 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。,Polyclonal antibodies and Monoclonal antibodies,Carr and Rodak: Clin Hematol Atlas,Plasma Cell Morphology,Immunophenotyping,Myeloma CellsExhibit light-chain restriction: kappa/lambdaTypically
2、 CD 138+ and CD 38+/CD45-Clonal plasma cells are usually CD19-/CD56+ compared to normal plasma cells which are usually CD19+/CD56-CD20 expressed in only 15-20% of MM patients,San Miguel Baillieres Clinical Haematol 1995;4:735-59,Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004
3、,Normal Serum Protein Electrophoresis,Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004,Serum Protein Electrophoresis Showing Monoclonal Protein in Myeloma,Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004,Immunofixation to Determine Type of Monoclonal Pro
4、tein,IgG kappa M protein,临床表现,C = Calcium elevatedR = Renal failure A = Anemia B = Bone lesions,CRAB,1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，骨质疏松，溶骨性病变，病理性骨折，可合并截瘫。,临床表现,2.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。3.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。4.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。,临床表现,5.免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、
5、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。,临床表现,Clinical Features at Presentation,Monoclonal (M) protein (93%)Lytic bone lesions (67%)Increased plasma cells in the bone marrow (96%) Anemia (normochromic normocy
6、tic; 73%) Hypercalcemia 11 (13%) Renal failure, serum creatinine 2.0 (19%)Infection,Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33,MM诊断标准,满足以下之一即可诊断：2个主要标准1个主要标准1个次要标准次要标准中的第1、2条第3条或第4条,MM诊断标准最低诊断标准,最低诊断标准需同时满足以上两点。,骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI),有症状MM诊断标准符合MM的诊断标准。出现任何ROTI。无症状MM诊断标准符合MM的诊断标准。没有任何ROTI的症状与体征。,分型依照增多的异常免疫
7、球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为、型。,Types of Serum Monoclonal Proteinsin 1027 Patients With Multiple Myeloma,Type of Monoclonal Protein,IgGIgGIgA IgA IgM IgM IgD IgD Free Free Biclonal Negative only only,Percentage,Kyle RA et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21,分期Durie-Salmon
8、分期以及国际分期体系(ISS)均可用。ISS分期体系分期 ISS分期标准I期 2-MG3.5mg/L，白蛋白35g/LII期 不符合I和III期的所有患者III期 2-MG5.5mg/L,ISS Predicts Both EFS and OS,Durie-Salmon分期体系,鉴别诊断与下列疾病鉴别：反应性浆细胞增多（RP）原发性巨球蛋白血症（WM）转移性癌的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 轻链淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤（骨或髓外） 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,Bisphosp
9、honates,Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwain
10、TJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822,Oral melphalan and prednisone,VAD,High-dose dexamethasone,High-dose therapy with autologous stem cell support,Proteasome inhibitorsOther immuno-modulatory agents,Historical Perspective of Multiple Myeloma,High-dose melphalan,1984,Thalidomide,ABMT,治疗原则,无症状骨髓瘤或D-S分期I期
11、患者可以观察，每3月复查1次。有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。年龄65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。适合临床试验者，应考虑进入临床试验。,诱导治疗 一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NR，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。,MM诱导治疗年龄65岁、适合自体干细胞移植者VAD （长春新碱+阿霉素+地塞米松） T（反应停）、DT（地塞米松+反应停）、BD（万珂+地塞米松）BAD (万珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉
12、素+长春新碱+地塞米松)BDT（万珂地塞米松反应停）CBD（环磷酰胺+万珂地塞米松）诱导治疗4疗程，达到PR或更好疗效者，进行干细胞动员采集。,年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者血Cr176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到获得PR及以上疗效血Cr176mmol者MP（马法兰+泼尼松）、MPV（+万珂）、MPT（+反应停）直到获得PR及以上疗效,原发耐药MM患者的治疗换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验,MM复发的治疗,化疗后复发缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案（如Rd-来那度胺+地塞米松）；缓解后半
13、年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；移植后复发异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；,维持治疗,维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50200mg/d ，qn，联合强的松50mg/d,qod；干扰素3MU, qod。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复
14、查以上指标。,自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。,异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复
15、发患者。,骨病的治疗使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能；在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗,支持治疗,高钙血症水化、利尿：日补液20003000ml；保持尿量1500ml/天；使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素。贫血：可考虑促红细胞生成
16、素治疗。,肾功能不全水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；慎用非甾类消炎镇痛药；避免静脉肾盂造影。感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。,疗效评价标准,主要参考了EMBT和国际统一疗效标准，分为10类：sCR, CR, nCR, VGPR, PR, MR, NC, PD, CR后复发, 平台期,1、完全缓解（CR）必须符合以下所有条件：血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5）
17、。,2、严格意义的完全缓解（sCR）在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。3、接近完全缓解（nCR）除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。4、非常好的部分缓解（VGPR）血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到CR标准。,5、部分缓解（PR）必须符合以下所有条件：血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）；24h尿轻链下降90或小于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小50；溶骨病变在范围或数量上没有增加。,6、微小缓解（MR）必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆
18、细胞下降2549）；24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小2549；溶骨病变在范围或数量上没有增加。,7、无变化（NC）介于微小缓解和疾病进展之间。8、平台期无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化基线水平的25和/或绝对值增加5g/L；24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L或11.5mg/dL）。,10、CR后复发
19、在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；骨髓浆细胞比例5；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。,相关药物副作用,1、万珂用法：生理盐水完全溶解后在3-5秒内静脉注射，随后使用生理盐水冲管较常见毒副作用： 血液系统：血小板减少（35-43%） 贫血（28-32%） 中性粒细胞减少（19-24%） 胃肠道：便秘（42-43%） 代谢及营养：食欲减退及厌食（34-43%） 腹泻（51-57%） 肌肉骨骼及结缔组织：肢体痛（15-26%） 恶心（57-64%） 肌痛（12-14%） 呕吐（35-36%） 关节痛（14-26%） 全身：乏力（42-52%） 神经系统：周围神经病变（36-37%） 感染：带状疱疹（11-13%）,2、阿霉素骨髓抑制心脏毒性脱发消化道反应口腔粘膜炎,6、反应停周围神经病变过敏便秘血栓,3、环磷酰胺骨髓抑制恶心呕吐脱发出血性膀胱炎肝损害,5、马法兰骨髓抑制恶心呕吐二次肿瘤,4、长春碱类末梢神经炎消化道反应,7、来那度胺骨髓抑制过敏便秘,谢 谢,
