1、氟比洛芬酯的应用现状,汕头大学医学院第一附属医院麻醉科程明华,认识氟比洛芬酯,steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs 类固醇激素是甾体类抗炎药：能有效控制感染性炎症和非感染性炎症 ,长期使用SAIDs易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发症non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs 具有共同作用：解热、镇痛、抗炎,氟比洛芬酯非甾体类抗炎药,按照化学结构分 (大多数NSAIDs是弱酸)水杨酸类：代表药物阿司匹林丙酸类：代表药物氟比洛芬酯苯乙酸类：代表药物双氯芬酸吲哚乙酸类：代表药物吲哚美辛吡咯乙酸类：代表药物托美丁吡
2、唑酮类：代表药物保泰松昔康类：代表药物氯洛惜康昔布类：代表药物包括塞来昔布、罗非昔布等,化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系,氟比洛芬酯丙酸类,非甾体抗炎药通过影响花生四烯酸(AA)代谢起作用 根据其不同作用途径分类：环氧酶抑制剂（COX)脂氧酶抑制剂（LOX)环氧酶和脂氧酶混合抑制剂,氟比洛芬酯环氧合酶抑制剂,细胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯LTS,前列腺素PGG2 PGH2,PGI2,血栓素TXA2,磷脂酶A2,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集、舒张血管,促进血小板凝集、血管收缩,PGE2 PGF2,支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜,P
3、Gs，使支气管平滑肌收缩、发炎、疼痛,LOX,非甾体类抗炎药作用机制,COX-1倾向性抑制剂 如阿司匹林COX-2选择性抑制剂 如氯诺昔康COX-2特异性抑制剂 如罗非昔布、塞来昔布COX非选择性抑制剂 氟比洛芬酯,COX同工酶抑制的选择性与其疗效和不良反应直接相关,氟比洛芬酯非选择性COX抑制剂,表达 胃肠 肾脏 血小板,功能 正常生理功能维持 维持胃肠粘膜完整性 调节肾血流 调节血小板功能,功能 炎症,COX同工酶传统概念,NSAIDs,NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用,根据同工酶传统概念，COX-2特异性抑制剂应该： 具有抗炎镇痛疗效 没有NSAIDs诱发的副作用,理论预期,
4、药 物 COX COX COX/COX吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小,NSAIDs对COX1和COX2作用的比较,过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关COX-
5、2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛肿胀发热以及运动障碍目前认为COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的,COX同工酶新概念,修正后的COX概念,最初的COX概念,COX同工酶新概念,在类风湿关节炎患者的滑膜组织可同时测出COX-1和COX-2敲除COX-2基因的老鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化而来(G
6、retzer等，1998年) 以上研究资料说明: COX-1参与炎症过程并有加重炎症的作用,1、COX与炎症（基础研究）,鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)以上研究资料证明：COX-2也是正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重
7、要作用,2、COX与胃肠（基础研究）,在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降以上研究资料证明：COX-2对正常肾功能维护发挥重要作用,3、COX与肾脏（基础研究）,在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加敲除COX-2基因小鼠出现心肌纤维化PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂COX-1是表达在血小板的唯一同工酶特
8、异性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用以上研究资料证明：COX-2对正常心血管功能维护发挥重要作用,4、COX与心血管（基础研究）,由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用 COX-1为结构酶，参与维持生理过程，并且也是诱导酶，参与炎症反应COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，调节水钠平衡、心脏和肾脏功能稳定等。所以，COX2抑制剂亦可能有明显副作用！,研究结论,长期使用选择性和非选择性NSA
9、ID的比较： 严重不良反应,CLASS230:270VIGOR315:378总计545:648,严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件： 选择性NSAID显著高于非选择性NSAID,临床证据,非选择性NSAIDs并发性溃疡,选择性NSAIDs并发性溃疡,0.2 0.5 1 2 5,相对危险性和95%置信区间,CLASS20:24VIGOR16:37总计36:61,赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠并发性溃疡发生率没有区别综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的并发性溃疡差别不显著,临床证据,长期使用选择性和非选择性NSAID的比较： 严重不良反应,CLASS17:19
10、VIGOR15:22总计32:41,长期(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高综合起来看，选择性NSAIDs总死亡率高于非选择性NSAIDs，心血管相关的死亡是主要原因,0.2 0.5 1 2 3,临床证据,长期使用选择性和非选择性NSAID的比较： 严重不良反应,特异性COX-2抑制剂的疗效并不优于非选择性COX抑制剂NSAIDs特异性COX-2抑制剂并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状特异性COX-2抑制剂总的副作用发生率与非选择性COX抑制剂无明显差别，甚至更高特异性COX-2抑制剂严重心脑血管副作用发生率高于非选择性COX抑制剂特异性COX-2抑
11、制剂有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时，应给预防性阿司匹林肾功能不全病者，不应作为特异性COX-2抑制剂的治疗对象,COX抑制剂初步临床证据,溃疡发生率4%6%高血压水肿同对照剂血栓倾向心梗发生率明显高于安慰剂皮肤过敏反应非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭与华法令并用增加出血危险,塞来昔布不良反应,溃疡发生率 1.8%5.5%高血压水肿同对照剂心梗发生率高于萘普生无菌性脑膜炎肢体麻木抵消并用的降压药作用与华法令并用增加出血危险,罗非昔布不良反应,因为万络 (罗非昔布)的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加,美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络,CO
12、X同工酶传统概念得到更新，但并非全盘否定选择性NSAIDs存在风险，但并不能证明非选择性NSAIDs的安全非选择性NSAIDs的副作用应予关注,非选择性NSAIDs安全性,NSAID所致的胃肠溃疡的发病率,日本报道的1089例患者中，仅32例(2.94)出现了不良反应，主要是胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)和神经精神症状(嗜睡、发热、畏寒)99例使用氟比洛芬酯的患者中出现的可能与用药有关的不良反应仅2例(2% )，分别为恶心和心悸 徐国柱等.中国新药杂志, 2004, 13(9): 84638例中、重度癌性疼痛患者,经治疗止痛有效率为71.05%,未见腹痛、消化道出血等不良反应 欧阳学农等.中国
13、疼痛医学杂志, 2005, 11(5): 281,氟比洛芬酯不良反应现状低且轻微,氟比洛芬氟比洛芬酯,原因,氟比洛芬酯,一“酯”之差,靶向性，使包裹药物释放并聚集在炎症部位周围，从而使药效增强控制包裹药物的释放速度，使其缓慢释放从而使药效持续时间延长药物被脂微球包裹易跨过细胞膜，更易被吸收，从而使起效时间缩短药物在正常组织分布极少，不良反应明显减轻 氟比洛芬酯经静脉给药，无胃肠刺激作用，与口服氟比洛芬相比，镇痛更强、起效更快、安全系数大近20倍,氟比洛芬酯微球载体的药理特点,氟比洛芬酯脂微球,靶向浓集于手术切口及炎症部位,氟比洛芬酯从脂微球中释放,氟比洛芬,水解,COX-1/COX-2,镇痛、
14、抗炎,Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 20; 203-7,中国新药杂志.2004, 13(9);846-8,静注,靶向部位药物浓度是非靶向部位的50-100倍,氟比洛芬酯：唯一靶向镇痛制剂,氟比洛芬酯国内应用现状,氟比洛芬酯国内应用之一,超前镇痛,39,外周组织损伤,炎症,转导传递调节感知,外周神经系统敏感化途径,中枢神经系统敏感化途径,疼痛,术后疼痛发生的机理,正常疼痛感受曲线,手术创伤,刺激强度,痛觉异常,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,痛觉敏化,0.9,9.2,1.Samad TA, et al. Natu
15、re. 2001;410(6827):471-52.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,10,6,8,4,2,0,痛觉超敏,疼痛强度,手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移,41,超前镇痛概念指在术前、术中和术后通过减少伤害性刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，从而减轻术后急、慢性疼痛和减少镇痛药用量的所有措施,超前镇痛，减轻术后疼痛,并不特指在“切皮前”所给予的镇痛,凯纷,Current Opinion in Anaesthesiology 2006, 19:55155,术前,术中,术后,围手术期,为防止痛觉过敏
16、的发生，在术前采取镇痛措施以减缓术后痛的发生，即“超前镇痛”。镇痛“越早越好”,Anesthesiology 2003; 98:1515,超前镇痛,骨科手术50例，分2组术前15min分别给凯纷100mg或盐水凯纷组术后疼痛减轻，不良反应减少,超前镇痛应用案例,妇科腔镜60例，分2组分别于插管后术前或术毕给凯纷1mg/kg手术结束以芬太尼1ug/kg镇痛插管后术前给药组术后镇痛效果更好，无不良反应,超前镇痛应用案例,腹腔镜胆囊手术42例分3组分别于术前给凯纷50mg、曲马多100mg、盐水凯纷、曲马多均明显减轻术后疼痛，但凯纷组副作用更小,超前镇痛应用案例,氟比洛芬酯国内应用之二,自控镇痛,1
17、. 氟比洛芬酯是唯一可以入泵的NSAIDs药物 2. 氟比洛芬酯缓慢泵注达不到有效血药浓度，应给予负荷量 3. 氟比洛芬酯具有“封顶”效应，故不应超量给药,中国术后疼痛处理专家共识提出：环氧化酶抑制剂均具有“封顶”效应，故不应超量给药；缓慢静滴不易达到有效血药浓度，应给予负荷量,传统NSAIDs不建议入泵应用,自控镇痛应用案例,胃肠手术后分别以凯纷200mg加不同剂量(50、100、150ug)舒芬太尼靶控输注凯纷200mg+舒芬太尼100ug静脉自控镇痛效果好，副作用少,开胸手术后以不同剂量舒芬太尼+凯纷组合行静脉靶控镇痛凯纷100mg+舒芬太尼75ug术后自控镇痛效果满意，不良反应低,自控
18、镇痛应用案例,氟比洛芬酯国内应用之三,多模式镇痛,Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80,阿片类药物PCA给药,阿片类药物硬膜外给药,呼吸系统(呼吸抑制后果最严重 ),瘙痒症,中枢神经系统(常见过度嗜睡),尿潴留,不良事件发生率(%),胃肠道(恶心呕吐最常见),阿片类药物静注/肌注,围手术期单独应用阿片类药物引发各系统不良反应,安慰剂(n=89),恶心 呕吐 排尿困难 四肢无力/虚弱 瘙痒,氟比洛芬酯组(n=104),*P0.05 P0.01,*,14,8,11,43,11,6,0,1,30,2,0,5,10,15,20,25,30,35,4
19、0,45,50,T. J. GAN,et al.Acta Anaesthesiol Scand 2004;48:1194-1207,阿片类相关不良事件(例),单一的镇痛方式或镇痛药物可能存在镇痛效果不佳、不良反应过大的问题多模式镇痛是联合应用不同作用机制的镇痛药物或/和不同镇痛方法，以增强镇痛效果、减少副作用。也称之为平衡镇痛,联合PCA显著减少阿片类相关不良反应,氟比洛芬酯,Opioids标准镇痛,PCIA(氟比洛芬酯+Opioids),术前,术中,术后,围手术期,氟比洛芬酯围手术期模式镇痛,与单用吗啡 PCIA 镇痛相比，胃癌根治术患者围术期用凯纷联合吗啡的多模式镇痛可在术后镇痛效果相同的
20、基础上减少吗啡用量，有利于肠功能的恢复，减少术后体温和白细胞的上升幅度凯纷联合吗啡 PCIA 镇痛较单用吗啡 PCIA 镇痛更适用于胃癌患者的术后镇痛,多模式镇痛应用案例,妇科开腹手术分别于术前静注凯纷1mg/kg加氯胺酮0.3mg/kg、氯胺酮0.3mg/kg静脉使用小剂量氯胺酮复合凯纷可明显减轻术后疼痛，且不良反应少,多模式镇痛应用案例,氟比洛芬酯国内应用之四,切口局部注药镇痛,切口局部注药镇痛应用案例,全麻下行椎体融合术后，分别切口内持续输注凯纷 (手术结束前,由术者在无菌状态下将一多孔的一次性硬膜外导管置于切口皮下，延长端用无菌敷贴固定向头端引出连接一次性镇痛泵）或静脉持续输注凯纷，术
21、后均用芬太尼10ug/ml行PICA切口内持续输注凯纷用于椎体融合术与静脉输注相比可更显著改善术后芬太尼PCIA的效果,并减少芬太尼累计用量,切口局部注药镇痛应用案例,全麻下保乳根治术患者60例,分为两组，分别切口持续输注凯纷和静脉输注凯纷。两组患者术后均用2ug/mL舒芬太尼PCIA 保乳根治术切口内持续输注凯纷安全有效，对切口愈合无影响，与静脉注射相比，能增强术后舒芬太尼镇痛效果，减少其总用量,氟比洛芬酯国内应用之五,丙泊酚注射痛预防,丙泊酚注射痛预防应用案例,注射丙泊酚前60s分别给予芬太尼50ug、凯纷50mg凯纷能有效降低丙泊酚注射痛，疗效与芬太尼相似,丙泊酚注射痛预防应用案例,麻醉
22、诱导时，以凯纷与丙泊酚混合、先给凯纷再给丙泊酚、利多卡因与凯纷混合、盐水与丙泊酚混合凯纷能有效缓解丙泊酚注射痛，且以凯纷与丙泊酚混用效果更好,丙泊酚注射痛预防应用案例,分别于静注凯纷后60min、30min、10min、60s、即刻再给丙泊酚用药后即刻给丙泊酚效果最好Karasawa等报道凯纷于静推丙泊酚前10min使用，对预防丙泊酚注射液注射痛无效 Nishiyama认为静推丙泊酚前60s内用凯纷是有效的，而且在静推凯纷后立即予丙泊酚的防治效果最好总的结论是：凯纷和丙泊酚的用药间隔时间越短，效果越好：混合,丙泊酚注射痛预防应用案例,先用止血带阻断静脉，分别静注凯纷或利多卡因，2min后松止血
23、带，静注丙泊酚凯纷联合止血带能更好预防丙泊酚注射痛，疗效与利多卡因联合止血带相仿,氟比洛芬酯国内应用之六,术后躁动或谵妄预防,术后躁动预防应用案例,手术开始前静注氟比洛芬酯50mg，以瑞芬维持全麻苏醒期躁动率为5%，明显低于对照组的41.7%氟比洛芬酯超前镇痛对瑞芬全麻后躁动有明显预防作用,术后躁动预防应用案例,七氟烷全麻病人于手术结束前60min静注凯纷100mg应用凯纷的病人术后躁动明显减轻，未见不良反应,术后谵妄预防应用案例,老年骨科手术病人分别采用舒芬+凯纷或单纯舒芬镇痛舒芬+凯纷组术后谵妄发生率为16.3%，明显低于单纯舒芬组的26.2%凯纷复合舒芬术后镇痛能减少老年骨科患者术后谵妄
24、发生率,氟比洛芬酯国内应用之七,插管后咽喉肿痛与拔管期不良反应防治,插管后咽喉肿痛防治案例,全麻手术结束前20min，静注氢化泼尼松20mg+凯纷50mg与对照组相比，可明显降低气管插管全麻患者咽喉痛的发生率，减轻咽痛程度，且不延长全麻苏醒拔管时间,拔管期不良反应防治案例,老年全麻患者于手术结束前20min静注凯纷50mg与对照组比较，凯纷组血压、心率变化明显较少，拔管后15min，病人镇静与疼痛程度有明显差异麻醉结束前静注凯纷可明显降低全麻后气管拔管期间的应激反应，并且不延迟患者的苏醒,氟比洛芬酯国内应用之八,无痛胃肠镜与无痛人流的应用,无痛胃肠镜应用案例,无痛胃镜检查术时分别以凯纷1mg/
25、kg+丙泊酚泵注、芬太尼1ug/kg+丙泊酚泵注、单纯丙泊酚泵注凯纷或芬太尼复合丙泊酚用于胃镜检查术镇痛效果好，且凯纷复合丙泊酚不良反应更低,无痛人流应用案例,无痛人流在应用丙泊酚麻醉前10min，分别给予凯纷50mg或芬太尼1ug/kg凯纷、芬太尼超前镇痛用于无痛人流均可得到较好镇痛效果，但使用凯纷无芬太尼的呼吸抑制作用，更为合适,氟比洛芬酯国内应用之九,晚期癌痛治疗,晚期癌痛治疗案例,38例未使用阿片药物的中度痛癌症患者，静注凯纷50mg/d有效率为71.05%，生活质量显著改善，无腹痛、消化道出血等副作用，也未见便秘、恶心、呕吐、嗜睡等不良反应,晚期癌痛治疗案例,31例经大剂量阿片药治疗
26、效果不佳或不耐受癌症患者，静滴凯纷50-100mg，2次/d凯纷在大剂量阿片类药物治疗的癌症患者中使用安全有效,氟比洛芬酯国内应用之十,急性疼痛治疗,急性疼痛治疗案例,凯纷50mg静注治疗急性肾绞痛，并与曲马多100mg肌注比较，评估疗效及副作用凯纷治疗急性肾绞痛效果更好、镇痛持续更长且副作用更少,急性疼痛治疗案例,80例骨关节炎患者，分别给予凯纷或塞来昔布治疗，评估疗效和安全性凯纷治疗骨关节炎疗效更明显，无明显不良反应,氟比洛芬酯国内应用之十一,小儿疼痛治疗,小儿疼痛治疗案例,37岁小儿疝修补术患者，分别采用氯胺酮、丙泊酚复合瑞芬、凯纷超前镇痛联合丙泊酚及瑞芬麻醉凯纷超前镇痛联合丙泊酚及瑞芬
27、麻醉用于小儿疝修补手术，麻醉效果好、苏醒快、术后烦躁发生率低,小儿疼痛治疗案例,小儿短小手术与手术开始前、手术结束时缓慢静注凯纷1mg/kg凯纷超前镇痛比术后应用能更有效减轻患儿术后疼痛，切无明显不良反应,氟比洛芬酯国内应用之十二,老年疼痛治疗,老年疼痛治疗案例,选择6585岁上腹部手术患者，分别以不同方式应用凯纷和舒芬太尼镇痛老年人上腹部手术术毕缝皮时静注凯纷50mg,术后以凯纷1.5mg/ml+舒芬太尼0.5ug/ml PICA镇痛，镇痛效果最好，不良反应最少,老年疼痛治疗案例,老年腰椎管减压植骨融合术病人手术切皮和手术结束缝皮时分别静注凯纷50mg,并与不用组比较凯纷能产生长达24h有效
28、术后镇痛作用，且无副作用,氟比洛芬酯国内应用之十三,脑保护研究,脑保护研究案例,长期应用NSAIDs的患者，老年痴呆症(Alzheimers disease,AD)的发病危险性降低，痴呆发作延迟缺血前6h分别静注凯纷5、10、20、40mg/kg,观察缺血-再灌注后24、48、72h神经行为学评分及脑组织病理变化凯纷单次预处理可明显减轻大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤，且预处理脑保护效应时间窗长达48h,脑保护研究案例,大鼠脑缺血再灌注前15min，分别静注谷氨酰胺、凯纷、谷氨酰胺联合凯纷结果发现，谷氨酰胺和凯纷预处理均能不同程度地减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤，两者联合应用具有增强作用,谢谢聆听！,
