1、风湿性疾病,Rheumatic diseases,定义,风湿性疾病是指以内科治疗为主的，泛指影响骨、关节、及其周围软组织，如肌肉、滑膜、筋膜、神经等的一组疾病。,(Rheumatic diseases),流行病学调查 （以16岁以上人群为例）,类风湿关节炎为0.32%0.36%强直性脊柱炎约为0.25%系统性红斑狼疮约为0.07%原发性干燥综合征约为03%骨性关节炎在50岁以上者可达50%痛风性关节炎也日益增多,风湿性疾病的分类,弥漫性结缔组织病(diffused connective tissue diseases)Rheumatoid arthritis (RA) Juvenile rhe
2、umatoid arthritis (JRA)Systemic lupus erythematosis SLESystemic sclecosis SScSjogren syndrome SSInflammatory myopathiesPolymyositis PMDermatomyositis DMMixed connective tissue disease（MCTD）Overlap connective tissue dissease Undifferentiated connective tissue dissease UCTDNecrotising vasculitis,风湿性疾病
3、的分类,与脊柱相关的关节病 强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis) 赖特综合综合征（Reiters syndrom）、 银屑病关节炎(psoriatic arthritis) 炎性肠病关节炎(enterpathic arthritis) 未分化脊柱关节病骨关节炎(osteoarthritis)退行性病变感染所致风湿性综合症（arthritis related to infection）-风湿热，反应性关节炎与代谢、内分泌相关 痛风（gout）、假性痛风(pseudogout)与肿瘤、神经血管疾病相关:-滑膜瘤、神经性关节病骨与软骨病变：骨质疏松其它 纤维肌痛症、脂膜炎、结
4、节红斑等,强直性脊柱炎,弥漫性结缔组织病的共同特点,属非器官特异自身免疫病与感染的关联：分子模拟交叉反应与遗传的关联：HLA及HLA以外的多个基因异质性疾病病程大多呈慢性、反复发作、进行性的病程，导致残疾和死亡侵犯多系统、多器官的疾病对糖皮质激素的治疗有一定反应,病因,病因不明, 普遍认为感染可能是重要的发病因素。 RA、SLE等发病与病毒感染 风湿热与溶血性链球菌 赖特综合征与肠道、泌尿道感染 白塞病可能与结核感染有关,遗传因素,很多风湿性疾病特别是结缔组织病都发生于一定的遣传背景人群中，遗传与患者的易感性与疾病表达密切相关,异质性(Heterogenous),病因不同 遗传素质不同 发病机
5、理过程不全相同 病程、临床表现轻重、类型不同 对治疗反应等不尽相同,发病机制的研究现状,RA对HLA类分子的研究： HLA-DR（DQDP）,DR片段体内的自身抗原 “共享表位”假说（ HLA-DR 1抗原结合槽）对超抗原 的研究： 超抗原 一类可直接和T细胞受体及HLA结合的 细菌和病毒的小分子蛋白质 对细胞表面分子及致炎因子的研究 ： T细胞亚群Th1/Th2 和T细胞受体（TCR） 致炎因子TNFa 对RA的发病机理进一步提出了“分子摸拟假说”T细胞与HLA-抗原复合物结合时的“模糊识别假说”,“分子摸拟假说”： 细菌或病毒（如TB、大肠杆菌、EB病毒 蛋白质中的一段共同序列QK/RRA
6、A 交叉免疫反应 关节软骨的糖蛋白、型胶原蛋白、 HLA-DR4/DR1抗原中的QK/RRAA“模糊识别假说” ： 同一种抗原可被多个HLA表型识别 - “宽松”的结合 同一HLA分子又可分别结合不同抗原 T细胞识别,病理,风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变，不同的疾病其病变出现在不同靶组织，由此构成其特异的临床症状。,（一）炎症性病变：,（1）RA：滑膜炎；（2）AS：附着点炎；（3）SS：唾液腺炎、泪腺炎；（4）PM/DM：肌炎；（5）SLE：小血管炎；（6）血管炎病：不同大小的动静脉炎；（7）痛风：关节腔炎症；,（二）非炎症性病变：,（1）OA：关节软骨变性；（2）SSc：皮下纤
7、维组织增生,风湿病的诊断 -病史,风湿病与关节痛关节痛的询问：始发的时间 OA老年 RA中年 风湿热青年性别 SLE、RA女性 AS男性起病缓急 痛风急性 RA、AS缓慢痛的程度 痛风剧烈 RA、AS、SLE可耐受部位 RA腕、PIP、MCP OADIP 痛风第一跖趾关节单关节或多关节 单-感染性关节炎、痛风 多-RA痛的演变 是否畸形是否对称 RS 、银屑病关节炎不对称 RA对称对治疗的反应 秋水仙碱特效痛风关节痛的鉴别：见表9-1-3,风湿病的诊断 -体检,全面的体格检查体温、脉博、血压、口、眼、耳、鼻、皮肤、粘膜、淋巴结、心肺、腹部、神经系统肌肉、关节检查肌力、肌萎缩、关节肿胀及压痛程度
8、、活动度、脊柱、晨僵等,风湿病的诊断-实验室检查（1）,血液检查自身抗体抗核抗体谱（ANA）：ANA, 抗ds-DNA, 抗ENA谱类风湿因子（RF），APF,AKA,CCP-早期RA诊断中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、狼疮样抗凝物质、梅毒血清假阳性）血细胞抗体 （Coombs试验、白细胞抗体、血小板抗体）免疫球蛋白及补体、HLA检查：HLA-B27血清阴性关节炎、 HLA-B5白塞病、 HLA-B13银屑病,关节液检查,鉴别炎症性、非炎症性、化脓性的关节炎关节液都要作白细胞和分类的计数:非炎性关节液:WBC20000106/L，N 5075%;化脓性关节液不仅外观呈脓
9、性且 WBC 50000 106/L ,N 75%,-实验室检查（关节液检查）,自身抗体,I 抗核抗体谱(ANAs) 指抗细胞核的不同成分的抗体包括抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、 抗核仁抗体四大类。ANAs阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但老年人或其他非结缔组织病的患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。 . 抗ENA抗体谱 其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原抗体，通常称抗ENA抗体,ANA免疫荧光法,以鼠肝细胞核或人喉癌细胞（Hep-2细胞）作抗原时该抗体（1抗）可与之结合，再加入荧光标记抗人IgG（2抗）后可产生黄绿色荧光,免疫荧光法ANA四种核型,ANA
10、s 的分类,抗DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗非组蛋白抗体 抗ENA,抗ENA多肽,自身抗体,2. 类风湿因子（rheumatoid factor,RF） RF是针对变性IgG的一种自身抗体，主要存在于类风湿性关节炎患者的血清和关节液内。 RA的RF阳性率70%,但SLE、干燥综合症等可阳性,甚至慢性活动性肝炎、某些感染性疾病也可出现阳性 RA血清学诊断的进展 1956年 RF（类风湿因子） 1964年 APF（抗核周因子） 1979年 AKA（抗角蛋白抗体） 1989年 抗RA33抗体 1994年 抗Sa抗体 2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）,自身抗体,3抗磷脂抗体(APL) 狼疮抗凝物
11、(LAC) 抗心磷脂抗体 (ACL) 抗1-糖蛋白抗体 血小板减少、自然流产、血栓形成加高滴度抗磷脂抗体阳性称为抗磷脂综合症。 SLE3040% ACL阳性，有网状青斑可达80阳性,自身抗体,4. 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)（antineutrophil cytoplasmic antibody） 韦格纳肉芽肿 、显微镜下多动脉炎、变应性嗜酸性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss）c-ANCA（胞浆型） PR3 见于wegener肉芽肿（肉芽肿性多血管炎）P-ANCA （核周型）MPO(髓过氧化酶) 见于 新月体肾炎、 Churg-Strauss syndrome 、显微镜下血管炎;
12、,-病理检查,PM/DM皮肤肌肉活检pSS唾液腺（小唇腺）、结膜活检RA滑膜活检 SLE皮肤狼疮带试验、肾活检痛风痛风石查结晶,-放射线检查,RA腕指关节片、足趾关节片AS骶髂关节平片及CT片磁共振关节滑膜、软组织血管造影动静脉血管栓塞,治疗,药物治疗物理治疗职业治疗外科治疗康复治疗,风湿病常用的治疗药物,抗风湿药物的分类 非甾体类抗炎药物糖皮质激素免疫抑制剂 新型免疫抑制剂慢作用抗风湿药 生物制剂软骨保护剂骨质增强剂降尿酸药物,治疗,特异性治疗抗生素治疗感染性关节炎缓解病情治疗秋水仙碱对痛风、慢作用药对RA对症治疗NSAIDs 预防治疗长效青霉素对风湿热、别嘌醇对痛风,非甾体类抗炎药物,为环
13、氧化酶(COX)抑制剂 COX-l （体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞,COX理论,糖皮质激素(glucocorticoid, GC),抗炎作用： 抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-，IL-1、-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。免疫抑制： 抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。抗过敏：,使用原则,严格掌握适应症
14、和禁忌症，权衡利弊。强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。当疾病活动或严重时给予大剂量，并分次服药病情轻或缓解给予小剂量，早晨顿服。,皮质类固醇类药物,免疫抑制剂,细胞毒和细胞抑制性药物最初用做抗癌，随后又用于器官移植，后来广泛用于其它疾病及风湿病甲氨蝶吟（MTX）：通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。 硫唑嘌呤(AZP)：干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。环磷酰胺(CTX)：交联DNA和蛋白使细胞生长受阻。,新型免疫抑制剂,环胞菌素A(CYA)：通过抑制IL
15、-2的合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应 ；霉酚酸酯（骁悉）：其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。 、来氟米特（爱若华）：其活性代谢物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻 沙利度胺 （Thalidomide，反应停）普乐可复（FK506）雷帕霉素,慢作用抗风湿药种类（SAARDs,免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）抗疟药：改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能和IL-1的分泌，减少淋巴细胞活化。 D-盐酸青霉胺（青霉胺）金制剂：抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1柳氮磺胺吡啶：不太清
16、楚。本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。植物药：雷公藤、白芍总甙,SAARDs的临床药理学特征,起效慢，起效时间23个月，甚至36个月疗程长，起效后应继续服药数月甚至数年。停药后作用消失亦慢，数月才见“反跳”。除症状与体征逐渐改善，降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反应，可延缓或阻止病情进展。共同的副作用主要有过敏反应（如皮疹）、血细胞减少、胃肠道不适、肝肾毒性等。,联合治疗,联合治疗： 是改善风湿病（RA）的关键性治疗。 1. 两种或两种以上慢作用药物（包括免疫抑制剂）联合使用。 2. 慢作用药物与非甾体抗炎药的联合使用,常用联合治疗方案,RA：MTX+S
17、ASP；LEF+氯喹；LEF+SASP MTX+氯喹；MTX+金制剂；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制剂；MTX+SASP+氯喹等。,SLE，PM/DM、血管炎：激素+CTX+氯喹（PCC)激素+MTX+氯喹（PMC）；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+ CTX+MTX+CsA等。 激素+CTX（0.8-1.0g/月）间断冲击治疗，已成为狼疮性肾炎、系统性血管炎的首选方案。,生物制剂,大剂量丙种球蛋白(IVIG)肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂重组可溶性TNF受体融合蛋白:商品名 Enbrel，TNF单克隆抗体：Etanerceptinfliximab:嵌合性（人/
18、鼠）单克隆抗体IL-1受体的拮抗剂双瑞醋因（diacezein,安必丁)：治疗骨关节炎,血浆置换(plasmapheresis,可能机制 去除致病性循环因子：血浆蛋白、抗体和免疫复合物 增强免疫调节和改善网状内皮系统功能 可能影响T细胞亚群,免疫吸附(immunoadsorption,是由血浆置换发展来的另一种血液净化技术，通过吸附原理去除循环中的致病物质，从而达到治疗目的 更具选择性 数个病例报告：激素和免疫吸附的联合治疗对于不适用传统治疗方法的SLE病人是有效和安全的。 缺乏随机对照试验的情况下，临床医生必须衡量风险、益处和费用。,干细胞移植,大剂量免疫抑制并造血干细胞移植是治疗自身免疫病重要进展。造血干细胞移植（HSCT）分异体干细胞移植和自体干细胞移植。后者是治疗自身免疫病的首选方案。HSCT程序：干细胞动员、采集、CD34细胞分选、干细胞冻存、预处理及去髓后造血干细胞回输。现已用于严重自身免疫病：SLE、SSc、RA、多发性硬化等治疗。全球有超过500例自身移植移植相关死亡率（TRM）2-17%,基因工程治疗,基因治疗的研究尚只限于动物实验 尚存在许多问题亟待解决:易感基因的认识目前尚未统一 如何使基因产物在体内稳定、持续地表达载体的安全性,谢谢！,
