1、治疗CKD继发性甲旁亢药物特性比较,濮阳市人民医院药剂科 角灿武 2016年4月,引 言,继发性甲旁亢（SHPT）是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症。 低钙、高磷血症是 SHPT 发生、发展的重要因素。 同时，VitDR和CaSR受体的下调，也进一步促进了SHPT的发生发展。,治疗SHPT的主要药物,磷结合剂： 碳酸钙、醋酸钙、 司维拉姆、碳酸镧活性维生素D: 阿法骨化醇 骨化三醇 帕立骨化醇 CaSR: 西那卡塞,磷结合剂的选用,磷结合剂的选择基于：血钙及PTH水平；是否存在无动力性骨病和/或血管钙化；药物的作用效果及其副作用。,控制血磷是慢性肾脏病SHPT早期治疗的核心。,钙、磷达标是治疗
2、CKD患者SHPT的先决条件。,含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙,降磷机制： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4,钙的吸收使血钙上升，促使钙磷在骨外组织沉淀，也使血磷下降；同时血钙上升使PTH分泌降低，减少了骨磷释放入血。,许多临床资料证明，钙制剂并不能使血磷得到长期的满意控制。研究发现，用钙盐治疗的第一年，血磷和CaP下降，但在第二年会有明显上升；其中部分病人出现血管和软组织钙化。,含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙,降磷机制及差别： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4,降血磷疗效的差别: 溶解度及溶解速率方面的差异。从理论上讲，不论CaAc2还是CaCO3，只有解离出足够的Ca2
3、+才能结合更多的磷。解离的Ca2+越多，结合的磷也就越多，而Ca2+吸收的机会也越大。,含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙,CaCO3 :钙40%，在胃酸性环境中易溶解（抗酸剂）, 每克 CaCO3大约结合39mg磷。 CaAc2 :钙25%，在酸性和碱性环境中均能溶解， 在肠道PH环境中能充分解离。 每克 CaAc2大约结合45mg磷。,磷的吸收主要在PH较高的肠道中进行，对胃酸缺乏或使用抑酸剂的患者，CaAc2 比 CaCO3可能更为有效。,含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙,临床研究结果认为，用于治疗CKD5D高磷血症： CaAc2在短期内能更有效地降低血P和CaP，降磷能力优于CaCO3（约2
4、倍），高血钙发生率低于CaCO3。CaAc2比CaCO3具有更好的短期疗效和安全性。,用法餐中或餐前1015分钟服用，剂量依据血磷水平调整。元素钙摄入一般不应超过1500mg/d（观点）。主要ADR：轻中度胃肠道反应，如恶心、呕吐、便秘等。长期使用可致血钙升高，可过度抑制PTH分泌，导致低动力性骨病，特别是在联合使用活性VD制剂的情况下尤其如此，需监测血钙水平。,含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙,KDIGO指南建议四类患者限制含钙磷结合剂使用,KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.,CKD35期伴高磷血症的患者
5、，出现下述情况应限制使用含钙磷结合剂：,2005年获FDA批准上市，咀嚼片，500mg/片。在上消化道的酸性环境下解离出La3+，与PO43-有高度亲和力，形成不溶性沉淀排出体外。,11,磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）,研究认为，碳酸镧与磷结合的最佳pH值为3-5，在pH17 范围内仍具有较高的磷结合能力，胃、十二指肠和空肠均能与磷高效结合。被认为是目前上市品种最具竞争力的磷结合剂。（聚苯乙烯磺酸镧，磷结合力更强，数十倍，临床研究少）,La3+ + PO43- = LaPO4,临床研究显示：碳酸镧与钙剂的降血磷作用相似，但前者能显著降低血Ca及CaP水平，能显著延缓主动脉钙化进展。可降低血
6、FGF-23水平，有益于减少FGF-23相关心血管并发症，改善透析患者肾性骨病。起效快，12周内即可显著降低透析患者血磷水平。长期治疗疗效持久稳定(碳酸镧治疗3年可使69%的患者血磷达标).,磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）,药理作用：,药动学： 极少在胃肠道吸收，对使用长达6年的患者进行随访，肾功能障碍并不会导致镧在体内积聚。 与枸橼酸、地高辛、美托洛尔、华法林等药物同时服用无相互影响。口服用药： 完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。,磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）,监测血磷，每23周逐渐调整使用剂量，多数患者1.53g/d能有效控制血磷。最常见的不良事件：胃肠道反应
7、，其中恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为37%、27%和24%。,14,磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）,初始剂量推荐：,磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）,药理作用：主要成分为盐酸/碳酸多聚丙烯酰胺，高度亲水性，属阴离子交换树脂。（1998/2007）口服后在胃肠道内膨胀成数倍于原体积的凝胶。在小肠内质子化后，通过离子键和氢键的作用与磷酸根结合，在胃肠道不被吸收而随粪便排出。胃酸抑制剂不降低磷结合效率。,作用特点： 临床研究显示：司维拉姆能显著降低血P及CaP；同时也能降低总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸；对甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白无明显影响；不升高血Ca；延缓血管钙化进展（1
8、18个月，CaCO3）。,磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）,临床研究显示：碳酸司维拉姆治疗w后，血磷和血清CaP即出现明显下降。,随餐或餐后立即服用。推荐的起始剂量为0.8g1.6g，tid,剂量调整须监测患者血清磷水平，剂量调整的间隔为24周，每次剂量调整范围为0.8g之内；本品不推荐用于18岁以下的儿童。,磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）,不良反应： 消化不良、便秘、腹胀、恶心、呕吐、瘙痒， 长期大剂量使用可抑制Vit.A、D、E、K吸收。 Meta分析显示，胃肠道不良事件发生率高于钙盐。磷结合力较弱，药片负荷量大。盐酸司维拉姆可致HCO3- （潜在酸中毒风险，
9、可能与含盐酸有关）。碳酸司维拉姆能够改善酸碱平衡。,磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）,甲状旁腺细胞膜表面调控PTH合成分泌的受体。 VDR：主要影响PTH基因转录、合成。 CaSR：调节PTH分泌、基因转录、甲状旁腺细胞增殖。,拟钙剂-钙敏感受体激动剂,西那卡塞和活性VitD作用机制不同,VD制剂,西那卡塞,抑制,钙敏感受体,PTH生物合成,PTH分泌,活性维生素D制剂,西那卡塞,模式图,甲状旁腺细胞,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,K/DIGO指南，对于CKD5D患者：在使用传统治疗方法（纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性VitD）无法将iPTH 控制在目标范围时，
10、建议选用CaSR。2013年CKD-MBD诊治指导：拟钙剂的选择条件：当血清iPTH、血P高于目标上限，经降磷效果欠佳，血Ca2.5mmol/L，单用拟钙剂。当血清iPTH高于目标范围，血P正常，血Ca2.5mmol/L，单用拟钙剂。当血清iPTH高于目标范围，血P正常，血Ca 2.12.5mmol/L，可以选择拟钙剂，或联合VitD，但应监测血P、Ca。,西那卡塞药理作用（1）直接激活甲状旁腺细胞上的 CaSR，模拟钙效应，抑制PTH分泌。（2）增加甲状旁腺细胞 CaSR 对细胞外钙离子的敏感性。（3）上调甲状旁腺 CaSR和VDR 表达，从而增强Ca2+和活性维生素D介导的抑制PTH作用。
11、（4）抑制甲状旁腺增生，调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积。 盐酸西那卡塞也被称为“药物性甲状旁腺切除”。,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,药动学及药物相互作用：与食物同服可使西那卡塞血药浓度大幅度升高。与高脂肪食物同服：其Cmax 和AUC分别增加82 和68。与低脂肪食物同服：其Cmax 和AUC 分别增加65和50。连续给药7d 血药浓度达稳态。中度及重度肝功能不全患者的AUC 分别升高2.4倍和4.2倍，t1/2 延长33和70。由于高血浆蛋白结合率（约94-97%），很难通过透析去除。,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,药动学及药物相互作用：
12、本品经 CYP3A4 和 CYP1A2 途径代谢，代谢产物约80%经肾脏排泄。 CYP3A4抑制剂酮康唑可使西那卡塞浓度翻倍（克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、伊曲康唑）。 吸烟可诱导 CYP1A2 介导的代谢途径，可能会导致西那卡塞血药浓度降低。,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,药动学及药物相互作用： 西那卡塞为CYP2D6的强抑制剂，可使阿米替林吸收量增加20%。主要被CYP2D6代谢的药物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕罗西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛尔、普萘洛尔、甲氧氯普胺、普罗帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,用法用
13、量： 用于CKD5D患者继发甲旁亢时：建议与食物同服或餐后短时间内服用，剂量应个体化。 推荐起始剂量为每日1次，每次25mg，1周内检测血Ca和血P水平，14周检测PTH水平。为了判断本品的疗效和安全性，最好在服药前测定PTH。 滴定剂量25mg，剂量调整的时间不少于24周。患者PTH浓度应控制在150300pg/ml。维持期每月测定一次PTH。,拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）,西那卡塞应用注意事项,由于本品具有降血清钙(Ca)的作用，治疗开始时血Ca大致应在2.2mmol/L以上,血Ca值2.1mmol/L不要增加剂量（必要时减量）； 血Ca值1.9mmol/L须停药，考虑加用钙
14、剂或VitD制剂，并应进行心电图检查,西那卡塞不良反应,主要不良反应：,严重不良反应：,QT间期延长（5.8）（可能由低血钙所致） 肌痉挛、癫痫（可能由低血钙所致） 消化道出血、消化道溃疡。,恶心 呕吐（21.6） 胃部不适（18.7） 食欲不振（9.8） 腹胀（5.9）等。,来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 2008,西那卡塞最易发生恶心呕吐（21 周）的给药时间（n=620*）* 49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间,措施：应对安全顾虑（胃肠道事件）,非选择性：阿法骨化醇、骨化三醇。选择性：帕立骨化醇。,SHPT-活性维生素D制剂,由于机体VDR 的作用靶点较多
15、，很容易增加肠道对钙、磷的吸收而造成高钙、高磷血症。,作用机制：直接激活甲状旁腺细胞的VDR，抑制PTH的合成。,阿法骨化醇为1-(OH)D3，摄入体内后，通过肝脏及成骨细胞25-羟化酶作用后形成1,25-(OH)2D3，因此适用于肝功能正常的患者。肝内转化过程很迅速，临床效应与骨化三醇基本一致。,给药方法：小剂量维持给药、大剂量间隔给药。,SHPT-活性维生素D制剂,CKD5D患者透析日晚空腹服用效果更好,SHPT-活性维生素D制剂,注意事项： 使用活性VitD治疗前 须纠正钙、磷水平异常，使CaP55 mg2/dl2。过度使用活性VitD可使PTH过度抑制，导致低转化型骨病的发生。 使用过程中需严密监测血钙、磷、iPTH及钙磷乘积水平。 CKD5D期患者口服活性VitD，应在夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。,SHPT-活性维生素D制剂,注意事项： 在初始治疗或剂量调整期间需每周检测2次血清Ca、 P浓度，待建立维持治疗目标范围的稳定剂量后，每月检测1次。 PTH水平应至少每3个月检测1次，在剂量调整期间应更密切监测。,对于晚期严重的SHPT，外科手术仍是一项重要的治疗措施。,感谢您的聆听！欢迎指正！,角灿武：15893289101,
