1、CRRT中的抗凝治疗,复旦大学附属儿科医院陆铸今,前 言,CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广,人体正常系统启动过程,治疗目标,保证CRRT能持续有效地进行延长CRRT滤器有效使用时间维持滤器的有效交换面积降低和避免出血并发症风险给予最低有效的抗凝剂剂量抗凝方法简便而有效,理想的抗凝方法,抗凝治疗目标：达到抗凝目标没有出血并发症没有严重副作用抗凝方法/药物：价格-效果比良好半衰期较短有解救药物抗凝监测：监测方法简便可行：床旁，准确，即刻出报告,目前可用的抗凝方法,普
2、通肝素 (Unfractionated heparin)枸橼酸盐 (Citrate -regional )局部肝素鱼精蛋白 (Regional Heparin-Protamine )低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)肝素类似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗剂（Thrombin Antagonists）血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents)其他：生理盐水冲洗无肝素 (Saline- Flush),(一)普通肝素 (Unfractionated heparin),是目前CRRT应用最多的抗凝药可以静脉注射及持
3、续静脉维持肝素：分子量：530kDa，T1/2 90 min，由肾脏排泄比抗凝血酶III作用1000倍能直接抑制凝血酶和X因子活性肾衰时T1/2可达 3 hrs,普通肝素 (Unfractionated heparin),优点：有效，给药方便医师较熟悉价廉，容易获得有拮抗剂：鱼精蛋白,缺点：代谢过程复杂滤器排泄会丢失个体差异较大肝素相关性血小板减少(HIT)肝素抵抗(抗凝血酶低下)出血风险增大,CRRT抗凝治疗,在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态给予肝素 30100 u/kg，随后维持 515 u/kg/h活化凝血时间(ACT)达到并维持在180220秒凝血活酶生成时间(APTT) 提
4、高至 5580 秒(1.52倍)监测凝血指标：血小板，凝血功能根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白,CRRT肝素抗凝示意图,肝素,透析液,废液,滤器,病人,CRRT预冲抗凝,预冲液肝素浓度 500035000 U/L (40300mg/L)预冲结束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果置换液：不加肝素透析液：不加肝素中途洗膜液肝素配方同预冲液（如果凝血很差，采用生理盐水预冲）,CRRT抗凝特点,为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT = 180 220 秒之间下列情况仍可引起血栓
5、形成：体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管血液浓缩或粘滞度增高：Hb 150g/L, CVVH (后稀释)抗凝剂剂量存在病情及个体差异需要动态监测凝血功能：ACT q12h (床旁)及APTT抗凝过度会导致出血风险增高,CRRT抗凝治疗的监测,临床观察：皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑伤口出血：穿刺针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内一般指标：ACT q12h (床旁)凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer血小板体外管道血栓形成压力增高：Pa，Pm，Pr膜
6、发黑，管路内见有附壁血栓,Activated clotting time (ACT),ACT是一种快速床旁凝血状态检测特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整适应症：一般抗凝治疗监测体外循环监测：CPB, ECMO, CRRT注意：需要定期检测APTT,PT,Plt等指标,特殊病人的抗凝治疗,出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病 治疗中出现出血：穿刺点，伤口，消化道病人处理：预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常预先进行外科伤口处理，612小时后再进行CRRT降低抗凝程度：减少肝素，
7、使ACT低于 180 秒根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝 改用无肝素化CRRT颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT 改用腹透等非血透治疗方式,特殊病人的抗凝治疗,脓毒症特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向 ACT值水平通常较高，给监测带来困难处理对策：维持合理的ACT，一般不低于 200 秒定时清洗体外管路系统：q 2 4 h (NS 或 肝素盐水）及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白原ACT较高者建议降低肝素剂量活动性出血病人：缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT加用止血剂或同时暂停使用肝素维持生命体征稳定,ICU各种抗凝药物选择,Kathl
8、een Selleng. Crit Care Med 2007,抗凝不足的处理,预防为主积极控制DIC，改善微循环CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子避免低流量CRRT，降低血粘度根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15 u/kg30”)每小时监测ACT, 并密切随访各项凝血指标凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管出现栓塞者应立即停止CRRT治疗,CRRT抗凝相关研究,肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关将APTT提高 10秒，可明显降低滤器血栓形成同时使出血发生率增加 50%：颅内出血，后腹膜出血APTT控制水平：正常值的 1.52 倍滤器平均寿命 2040 hrs肝素
9、抗凝治疗：出血并发症发生率：1050 % 出血并发症病死率：15 %,Van de Wetering 1996,(二) 枸橼酸抗凝(Regional Citrate),是一种局部抗凝方式，成人应用较多抗凝原理及过程：加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子)回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解回输部分钙重新释放至血液中膜后离子钙（iCa+）降至 0.35 mmol/L可达最佳效果 血浆离子 Ca+ = 0.96 1.20 mmol/L需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失,枸橼酸抗凝示意图,中心静脉补钙,CRRT,枸橼酸盐,病人,枸橼酸盐
10、,置换液,滤 出 液,CRRT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,枸橼酸抗凝方法：药液分别注入循环管路枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释)CRRT模式：CVVHDF等等张枸橼酸盐置换液一般碳酸氢盐透析液代谢并发症不多见,治疗效果良好,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,抗凝治疗药物4%枸橼酸以180 ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml)需使用专用透析液 ，输液速度 1 L/hr (约20%体外血流量）(透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg+ 1.5 , Cl- 121.5
11、, G 0.5- 2.5% , Ca+=0 )静滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 60 ml/hr ( 23 mmol/hr)维持目标：血浆离子 Ca+= 0.96 1.20 mmol/L,Jamshid Amanzadeh 2006,枸橼酸盐(Regional Citrate),枸橼酸钠( Sodium Citrate) 别名: 柠檬酸三钠 分子式 C6H5Na3O7 分子量 ：258一般用于体外抗凝血输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmo
12、l/L,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,周薇2007(解放军第181 医院)：30 %枸橼酸钠维持：2025 mmol/ h （1520ml/h)血量120180 ml/ min，置换液 1.21.5 L/h10 %的葡萄糖酸钙：2.5 mmol/ h陈舜杰2005(长征医院)枸橼酸钠置换液: 3%枸橼酸钠 13.3 mmol/L血流量 120160 ml/min，超滤 250ml/h置换液 2 L/h （枸橼酸钠 25 mmol/h) 持续性补钙: 10 %葡萄糖酸钙 1530ml/ h 另一静脉补镁: 25 %硫酸镁 0. 6 ml/ h,局部枸橼酸抗凝（Regiona
13、l Citrate）,注意点肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用枸橼酸中毒： 血离子钙，血清钙，代酸，AG 低钙及代碱处理：应除外CRRT中同时输血的因素暂停枸橼酸抗凝1030分钟然后以70%原剂量持续输注酌情降低相应血流量,局部枸橼酸抗凝（Regional Citrate）,优点避免了全身性抗凝及肝素后 HIT出血并发症少滤器使用寿命较长缺点存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加 引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙)，代碱,枸橼酸抗凝相关研究,透析膜使用寿命延长，出血并发症减少 (3858). 组织相容
14、性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,60)凝血控制： 体外血 iCa+ 0.3 mmol/L 出血并发症减少代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗,三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较,(三)局部肝素鱼精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）,目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险研究报告：临床可行。滤器寿命延长？ (Biancofiore G,2003),CR
15、RT肝素抗凝示意图,肝素,鱼精蛋白,透析液,废液,滤器,病人,局部肝素鱼精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine）,开始阶段：（膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白）比值 100u : 1mg肝素 1520 u/kg/hr (10001500 u/hr) 于膜前注入鱼精蛋白 0.2 mg/kg/hr（1012mg/hr）于膜后注入维持阶段：根据APTT结果进行调整,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,缺点与不足技术较复杂，膜前肝素 : 膜后鱼精蛋白剂量难以准确估计抗凝中和过程控制不准可引起
16、出血或血栓形成并发症肝素鱼精蛋白复合物：进入体内后在网状内皮系统代谢分解肝素鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性导致临床剂量很难统一和标准化局部肝素法目前已较少应用,局部肝素鱼精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）,鱼精蛋白不良反应血压下降过敏反应心脏抑制白细胞减少血小板减少,(四) 低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),LWMH特性：抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性较高代谢稳定，蛋白结合率低优点：抗凝同时出血并发症较低 肝素相关性血小板减少(HIT)发生率低种类：daltepar
17、in (达肝素钠, 法安明) nadroparin(那屈肝素, 速碧林) enoxaprin(伊诺肝素),低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),临床应用：预冲液浓度：2500 U / L负荷量： 那屈肝素15 25 u/kg, iv(吉派林: 单次剂量 ：70-80 anti-Xa IU/kg)维持： 5 u/kg/hr(吉派林: 10-15 anti-Xa IU/kg/hr)监测并维持抗Xa活性 0.10.4 u/ml ( 20 ng/kg/min),血小板抑制剂 (Platelet-Inhibiting Agents),甲磺酸卡萘司他 (
18、Nafamostat mesilate)人工合成丝氨酸蛋白酶抑制剂结构类似PGI2 ，但无降压作用 治疗剂量 0.1 mg/kg/hr抗凝效果受下列因素影响：凝血酶原激活物 凝血酶-抗凝血酶III复合物APC 不良反应：过敏反应，粒细胞减少，高血钾,血小板抑制剂相关研究,前列环素(Prostacyclin) 临床报道最多可作为肝素抗凝禁忌症病人的替换方法联合应用肝素可使膜可用时间长达 22hrs安全性：血流动力学问题较多停用用药原因：血压不稳定，药价较高其他同类药物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成,血小板抑制剂相关研究,Prostacyclin 临床报道最多可作为肝素抗凝禁忌症病
19、人的替换方法联合应用肝素可使膜可用时间长达 22hrs安全性：血流动力学问题较多停用用药原因：血压不稳定，药价较高同类药物：依前列醇(Epoprostenol)人工合成,(九) 无肝素抗凝CRRT,CRRT期间不用肝素及其他抗凝剂主要针对出血不能用抗凝剂的病例CRRT方式：CVVH, CVVHD治疗过程中不予肝素存在问题：血小板消耗？滤器寿命？可靠性？器材改进：体外管路及滤器制造时进行肝素涂层处理,无肝素抗凝CRRT,利用生理盐水（或肝素液）进行管路预冲预冲液：生理盐水，或肝素钠20mg加入500ml生理盐水(双重) 生理盐水，或5%白蛋白 50ml加盐水至250ml (双重)需要每 0.51
20、 h 管路用生理盐水(1L)冲洗 1 次 治疗过程中不予肝素及其他抗凝药物膜凝血者给予更换管路操作要求及难度较高尽量提高血流量，置换液量（前稀释）尽量缩短无肝素CRRT时间,白蛋白涂布法(无肝素CRRT),原理： 使透析膜与白蛋白溶液充分接触 提前激活生成，启动凝血级链反应， 使纤维蛋白成网筛状紧附透析膜表面，形成“蛋白屏蔽层” 减少无肝素透析过程凝血激活及血栓形成的机会,无肝素抗凝CRRT,适应症急性复合外伤，伴出血急性活动性出血伴血压不稳定内脏活动性出血：消化道，腹腔重要脏器出血：颅内出血手术后 24 h以内的病人凝血障碍，血小板减少症，肝功能衰竭,注意事项 （无肝素抗凝CRRT）,无肝素
21、CRRT中应避免输注：血及血制品、脂肪乳剂、甘露醇、高张盐、高渗糖 等如病情需要，应选CRRT以外另一侧静脉输入超滤量不能设太高，以免增加血液粘稠度,CRRT抗凝方法总结,HIT-肝素相关性血小板减少症,结 语,CRRT抗凝方法选择应根据病情进行选择同时应兼顾经验，本地条件及药物供应等因素抗凝剂选择目前仍以普通肝素应用最广枸橼酸在CRRT的应用及安全性也得到了广泛认可抗凝治疗中仍存在个体化差异，需要特殊监测进行指导主要监测内容：抗凝水平，滤器状态及相关并发症,CRRT抗凝哪种方法最好?是否可以常规使用无抗凝CRRT ?普通肝素抗凝治疗的挑战? 枸橼酸盐的治疗地位？,思考题,陈舜杰2005,Sulodexide 舒洛地特 抗凝 20 LSU/kg iv/im/POCilostazol西洛他唑 血小板抑制剂 2 mg/kg PO,
