1、肝癌的微创（介入）治疗进展,重医大一院 王济明,肝癌是最常见的恶性肿瘤，肝癌病人的预后，总的来说仍是较差的。尽管手术切除是首选的治疗方法，但这并不是对所有的病人都是可行的选择。只有不到10%的病人从手术中获得益处，,微创技术、亦称介入治疗技术，包括：间质消融疗法（去血疗法，如射频微波、激光、冷冻、乙醇消融以及聚位超声）和经血管化疗栓塞，治疗肝癌有效，能使90%以上肝癌受益，特别是局灶性肝癌,1发展概况1963年Cooper首先提出冷冻用于治疗肝癌。1983年Bown首次报道用激光疗法热消融肿瘤，随后Hashimoto和Steger等首先报道了激光治疗肝癌。,1986年日本Tabuse等研制成小
2、管径同轴微波系统可用于经皮消融深层的肝组织，1990年微波消融技术被用于治疗肝癌。1990年McGahan和Rossi等提出射频消融治疗肝癌。1983年SugtnxaL首次报道用乙醇消融治疗肝癌。,高功能聚焦超声是一种既能定位，又能瞬间产生高温治疗肝脏。1975年Goldstain等首次报道经导管肝动脉栓塞术治疗肝脏恶性肿瘤。1981年Kato提出了经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌。,2微创（介入）治疗的目的2.1 使病灶彻底坏死达到根治性治疗的目的,2.2 减少瘤负荷达到姑息性治疗 目的。,3作用机制3.1 射频消融（radiofrequeney ablation RFA）：,3.2 微波消融 3.
3、3 激光消融： 3.4 冷冻消融：,3.5 乙醇消融：其主要机制是：在肿瘤细胞内，乙醇引起细胞浆脱水，随后凝固性坏死并引起纤维组织增生；在肿瘤血管内，乙醇可导致内皮细胞坏死和血小板聚集。因此导致血栓和组织缺血。,3.6 化疗栓塞：正常肝组织接受75%的门静脉血和25%的肝动脉血、肝癌95%的血供由肝动脉供血，,选择性肝动脉栓塞使肿瘤缺血，达90%以上，导致肿瘤大部或全部坏死。而正常的肝组织由门静脉供血则不爱影响。,与全身静脉给药相比，肝癌组织中的药物浓度增加了10%100%同时栓塞延长了药物停留时间，由数上时到数周。,3.7 高强度聚焦超声是一种新技术，它主要利用超声波具有组织穿透性和可聚焦性
4、等物理特点，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤病灶处通过焦点区高能量超声产生的瞬间态高温空化和机械效应杀死肿瘤细胞。,4适应证及临床应用结果4.1射频治疗：最理想的直径是3cm且不在肝门区，完全由肝实质包绕，位于肝包膜下1cm或深部离开大的肝静脉或门静脉2cm或更远。,禁忌证包括脓毒血症、严重的全身衰竭和不能纠正的凝血障碍。,肝癌射频消融可经皮肤、腹腔镜或开腹手术途径进行，其中超声引导经皮穿刺途径创伤小，操作简便，费用相对较低，患者恢复快，可反复应用治疗复发肿瘤，具有较高的优势，是目前最常应用的方法。,目前，射频消融的竣 临床研究报道较多，其临床结果较满意。Rossi等首先在动物实验的基础上报道了
5、超声引导下射频治疗肝癌的验证，认为它是一种安全、有效、经济的治疗方法。1年完全消融52%67%，1年、3年、5年生存率分别为94%、68%和40%。,根据第二军医大学的经验认为，射频治疗对小肝癌的疗效是肯定的。肿瘤缩小，AFP浓度明显下降。国内外经验，认为射频治疗是一种创伤小、时间短、见效快、安全方便的治疗方法，是肝癌综合治疗的一个重要辅助方法。,4.2 微波消融治疗适应证包括不能手术的肝癌和因严重的肝功能异常或少血供而不适宜化疗栓塞和以及化疗栓塞和乙醇治疗失败者。理想的微波消融肝癌大小直径应小于3cm，肿瘤数目少于4个，通常每周重复3次，直至肿瘤完全消融，肝表面的肝癌经皮途径治疗较困难。,，
6、Dadd采用微波治疗60例69个原发性肝癌结节，直径1.2cm5cm，平均2.8cm，每个病例进行112次微波消融。,1年和2年生存率分别是83.1%和68.7%。并发症有效腹水3例，腹膜扩散2例，腹腔脓肿1例，针道种植1例。,4.3 激光消融适应证和禁忌证与射频和微波消融相同。可用于治疗原发性肝癌和发生于结肠、神经内分泌等肝转移癌。操作可在超声、CT和MRI导引下进行,4.4 冷冻消融对不能手术的肝癌，治疗的肿瘤数目一般限制在4个或更少，但其它如突发性神经内分泌肿瘤的转移，肿瘤数目可以稍多，仍可作为冷冻治疗的适应证。,禁忌证包括肝外转移和不能进行全身麻醉或剖腹术。外科直视下进行冷冻占腹腔镜治
7、疗10%左右。,Dodd 12年冷冻消融肝癌治疗的结果，1年生存率为90%，3年9 40%，5年为20%，107例平均生存38个月，生存最长为12.5年，,Mcphee等报道发生的死亡病例都是发生在较大的肝癌患者，死于肾衰、播散和败血症。轻度并发症是发热（20%），白细胞增多和一过性肝功能异常，设有 针道 转移，消融部位肿瘤复发约13%。,4.5 乙醇消融一般用于有肝硬化基础的肝癌，对转移癌疗效欠佳。对肿瘤直径5cm，尤其是3cm的肝细胞癌，癌结节总数不超过3个的肝癌患者，单纯PEI可望获得临床治愈。,对于原发性肝癌合并肝肾功能不全，有较重心肺疾病，不能手术治疗；白细胞或血小板过低（40109
8、/L），不能耐受化学 药物治疗线放射治疗；肝癌切除后复发，复发后无法再切除或年迈的患者均可试行PEI治疗,肝癌轻度肝功能损害者应行手术切除。对合并有严重冠心病肝癌患者应慎用此疗法。PEI禁用于乙醇过敏或肝源性大量腹水者，对门静脉癌栓者，PEI亦可能无效。,小于5cm的肝细胞肝癌患者在门诊分次治疗，而大的肝癌则需住院治疗。在超声引导下向肿瘤穿刺、针尖抵达肿瘤或肿瘤边缘区，拔出针芯，接上无水酒精注射器，缓慢推注无水酒精,通常肿瘤直径5cm者，安肿瘤直径1.0cm/注入乙醇1.52.0ml计算每周12次。肿瘤5cm者，按1.0cm/1.01.5ml计算。如5.0cm直径肿瘤连续注射至少5次以上为一个
9、疗程。,治疗有效的早期特征为治疗后 1个月出现瘤体边缘高回声或瘤体周围低回声；病理检查显示注射处组织坏死水肿，向纤维化发展,PEI的进展 （Some advances in PEI）影像诊断：PEI的首要存在问题是首先必须超声检查出来，而经腹超声有时会漏掉肿瘤。腹腔镜超声（LUS）可检出2cm的肝肿瘤。,加热乙醇或煮沸的生理盐水，利用其高温杀死肿瘤细胞是一种比PEI更安全，又可用于更大肿瘤消融治疗的技术。,5%鱼肝油酸钠乙醇溶液或胶状液（SMPA）55以下呈胶状，55以上呈液态。 SMPA较PAL是一种更为理想的肝癌内局部注射药物,联合治疗：对于0.5cm的肝癌，采用PEI+TAE的综合治疗，
10、可明显提高TAE的疗效。主要并发症（如门静脉出血，胆道出血和肝脓肿）和死亡率分别是1.7%和0.7%。,4.6 化疗栓塞适应证：1）肿瘤太大，或多发性肝脏结节，或肝脏严重硬化，不能切除者。2）肿瘤复发后，不能再次手术者。3）肝动脉结扎术后，又有侧支循环者，可栓塞侧支循环的动脉。,PVTT（门静脉癌栓）不应是TACE的禁忌证，对没有严重硬化及肝功能损害。肝静脉癌检栓者亦可行TACE。对于阻塞性黄疸，若是肝癌压迫引起者，不是TACE的禁忌证。相反，经TACE后黄疸可消退。,禁忌证：1）肝肿瘤体积超过全肝体积的70%。2）严重的肝硬化，黄疸，重度腹水， 食道静脉曲张。肿瘤10cm，肝功能不好，胆红素
11、34.2mmol/L，乳酸脱氨酶425u/L， 门冬氨酸转氨酶100U/L。（白蛋白35g/L），不适合TACE。,对于可切除肝癌是否有必要进行术前HACE化疗有不同看法，术前HACE对于防止术后肿瘤复发具有重要意义。但术前HACE对肝细胞再生的抑制及造成肝门部和肝表周围粘连是其不利的一面。,合并肝硬化HCC患者在肝切除或移植前的处理中TACE是有效的措施，但也有人认为术前化疗栓塞对可切除的肝癌没有令人信服的有效证据（Paye F, Arch Surg 1998）,TACE的操作步骤是基于Seldinger方法，经股动脉穿刺，行选择性腹腔动脉或肝总动脉造影，了解全肝情况、肿瘤供血情况（多血管型
12、或少血管型）、肿瘤的数目（单发或多发）、肝动脉解剖变异、门静脉有无癌栓等,在明确肝内癌肿的病灶后，超选择肝固有动脉，如有可能超选择置入供应肝癌的血管。当插管位置选定后，先行动脉灌注化疗，接着用含药碘油，最后用明胶海绵栓塞，即所谓三明治疗法。碘油混合剂常用量2030ml，,在电视监视下，可见碘油开始较快进入肿瘤，使肿瘤逐渐显像。待碘油已在肿瘤内均匀沉积，基本停滞不前时，即可停止注入碘油混合剂，最后用明前海绵小条（0.10.1cm）与76%泛影葡胺混合液注入血管内，栓塞肝固有动脉远端。,TACE的疗效评价。通常从肿瘤缩小、肿瘤标志物的浓度下降和病人的生成率及中位生存时间这三方面进行。,B超、彩超、
13、CT、碘油螺旋CT、MRI和肝动脉血管造影，可测肿瘤体积的变化。肿瘤标志物，主要是监测癌胚原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）的变化，病人的生存率和中位生存时间，是最有价值的指标。当然还须注意到费用和生活质量。,国内资料证明：TACE对不能手术切除的肝癌患者应作为首选疗法，其有效率为60%80%；复发性肿瘤可再次栓塞。化疗栓塞的所有资料分析显示，1年、3年、5年的生存率分别是70%、40%和10%。,（1）TACE对Okuda分期期肿瘤能明显延长生存期，对、期则不能延长生存期（Okuda 1987）。肝外转移，腹水。肿瘤范围和黄疸是重要的预后因素。,（2）病理因素： 肿瘤侧支循环的建立，不仅患处癌
14、组织重新获得血供，而且是肝内转移的通道。 门静脉血栓，门静脉主干或分支有癌栓的病人，介入治疗后，存活均不超过2年。,肝癌病理类型：血管丰富，有包膜的肝癌，呈膨胀性生长者，TACE治疗后组织坏死范围大，有的几乎完全坏死。,肝癌血供类型：肿瘤结节的血供完全来自肿瘤包膜和动脉血管者，疗效显者；浸润癌灶的血供来自非癌肝组织门静脉的血供，疗效差；高供组型肝癌行HACE有效，低供血型肝癌HACE效果差；,残癌组织：TACE治疗后，肿瘤内或周围仍有生长活跃的癌细胞残留，足以继续生长，成为治疗后复发的主要原因；,单发结节或多发结节：单发结节累积生长期明显长于多发结节，因此，单发结节的预后较好，3年生存期分别为
15、53.3%和13.3%，5年生存期分别为32.3%和3.3%。,（3）肝硬化：严重的肝硬化、肝功能差，需要减少治疗次数或延长两次治疗的间歇期，从而影响疗效。因此，肝硬化本身亦是一个重要的预后因素。,（4）栓塞方法和药物剂量，栓塞肝动脉近端的疗效不如栓塞远端的疗效好，肝段动脉或亚肝动脉的栓塞效果最好，有近似手术切除的效果。明胶海绵合用碘油的栓塞效果比单用效好。严重的并发症有肝脓肿或坏死，发生率为5%，30天内死亡率为1%3%。,5各种微创治疗的优缺点由于病例数量，病变的程度和其它因素的不同，各种微创治疗肝癌的方法还没有进行直接的比较，也没有前瞻性对照研究。,肝癌的治疗在目前首选仍是外科手术切除，
16、至今还没有微创技术能与手术相比。因为替代手术治疗要求新技术疗效近似于手术，而且死亡率和并发症发生率低。采用何种技术治疗肝癌取决于肿瘤的大小、数量、治疗的目的性和技术的有效性。,肝内广泛转移或伴肝外转移的患者不适合手术及微创治疗。局限于肝内的肝癌可分为两类：手术切除治疗和不能手术治疗（因为肿瘤位置、数目及全身情况）。,微创治疗的局部疗效都较好，射频消融的主要优点是能够较好地控制局部的热损伤，从而使死亡率和并发症发生率很低，其主要缺点是肿瘤毗邻正常肝组织的加热比较难，因此肿瘤的复发率比预期的要高；（目前对射频肿瘤毁损治疗的误区,适应证选择不当，对于手术切除的肿瘤患者亦给予射频治疗不合适；射频治疗应
17、为外科治疗的辅助治疗手段而不是主要治疗方法，其有严格的如前所述的适应证，不宜滥用。,现宣传报道中将多极射频热凝固治疗仪称为多弹头自动导航系统，没有客观 说明该治疗的性质和适应范围。实际多极射频并非“多弹头”，更无自动导航一说，容易给患者一个误导，应客观地将其称为超声引导射频热凝固治疗，它包括术中和经皮肝穿刺两种治疗方式，,微波消融的机制、适应制、优点和禁忌证与射频消融相类似，与射频消融相比，微波用时短（60s并且坏死的形状呈椭圆形，因此微波消融损害较小，但大的肿瘤尚多次治疗。,激光技术具有MRI的优点，其与射频一样在能量沉积控制方面都强有力，但激光可在MRI导引下可准确地实时监控病变消融的范围
18、。,冷冻消融更多用于治疗体积大的肝癌，（3cm）长期随访效果良好，超声可实时评估消融结果，8590%能成功地局部控乙醇消融容易、花费不大且安全并可重复，小及中等大小的原发性肝癌，其治疗的远期疗效可以和手术相媲美。,乙醇消融容易、花费不大且安全并可重复，小及中等大小的原发性肝癌，其治疗的远期疗效可以和手术相媲美。乙醇可治疗直径达8cm的有包膜的原发性肝癌，与化疗栓塞相比，很少中毒且容易控制，于射频相比，其治疗小肝癌完全消融率低100%，且治疗时间长，对肝转移癌疗效差。,肝动脉灌注或化疗栓塞可区域性治疗整个肝脏而不用顾及肿瘤大小和部位，但其不像局部治疗好样可高能有效地杀死肿瘤。当病变太大或单独消融
19、治疗数目过多时可联合使用区域性及局部性治疗。,归纳起来，微创中冷冻消融效果最好，局部肿瘤复发率为25%，但冷冻也有肝切除的许多缺点；化疗栓塞不能提供治愈的机会；乙醇可杀死90%的肝癌，对小肝癌效果很好，在高危复发的肝癌中，重复进行治疗是可选用的方法。,射频、微波和激光、HFV 这些温度消融技术仍处在不完善阶段，每一处对消除较大的肝癌都是一种很好的技术，但肿瘤完全消融率低于90%，其原因是肝癌周围的正常肝组织汇管区有丰富的门静脉血流引起的冷却作用，抵消治疗作用，,其原因是肝癌周围的正常肝组织汇管区有丰富的门静脉血流引起的冷却作用，抵消治疗作用，这种情况在有肝硬化基础的肝癌中影响较小，而在肝转移癌则影响较大。近年射频和激光消融技术的改进能够克服这个缺点。,射频、微波、激光、冷冻和乙醇消融以及化疗栓塞对治疗原发性或继发性肝癌是充满前景的微创方法，一种或联合使用这些微创技术在不久的将来可取代手术治疗，并将明显地增加介入放射学在肝癌治疗方面的作用。,
