1、肝豆状核变性的临床分型及分级,概念,铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化肾功能损害,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因13q14-21突变,临床症状,P 型 铜 转 运ATP 酶,遗传: 常染色体隐性人群杂合子频率1/1001/200
2、, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失,轴突变性, 星形胶质细胞增生壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,HLD患者体内铜的异常沉着过程，众 说纷坛，近代经De
3、iss、Sternlieb和Shikata等分别长期研究，按各年龄组患者的病理改变和临床表现，提出了病程分期的概念，对HLD的各种不同类型、不同时期发生的复杂多样的临床表现，作了比较合理的解释。故试以Deiss分期法为主，结合其他各家分期法，对比综述如下,病理,I期(肝铜蓄积期)：主要是游离铜在肝脏内逐渐缓慢地蓄积，弥散地分布于肝细胞浆内，而进入溶酶体内则较少。肝组织出现脂肪浸润和单小叶纤维增生，并可能产生无症状性或隐袭性肝硬变。II期(肝铜饱和释放期)：此期大多发生于510岁以上，游离铜在细胞浆内自轻度逐渐增至中等度的蓄积，并从细胞浆渐进入胞浆的溶酶体内，引起肝细胞弥散性坏死和显著的肝纤维组
4、织增生。临床上可能出现代偿性肝硬变表现，也可能发生活动性坏死后肝硬变的征候。,III期(脑症状潜伏期) 铜在肝脏外各组织尤其是脑内和角膜弹力层逐渐、缓慢地蓄积，临床呈现角膜色素环，但一般并不出现明显的神经精神症状。IV期(脑症状期) 脑内铜沉积显著，临床出现缓慢进行的、以锥体外系统为主的各种脑症状。角膜色素环阳性，血清CP显著降低，尿铜排泄显著增加及胆汁铜排泄显著减少。V期（终末期）通过确切的、系统的强力驱铜治疗，临床症状缓解或显著缓解，称治疗后铜相对平衡期：或因治疗不当，肝、脑等重要脏器严重损害，进入终末期。,WD由于铜沉积引起的病变在体内各脏器分布极为广泛，但无论是起病急缓、各脏器受侵的先
5、后顺序和损害程度，不仅在不同的种族、家族其表现不一致，而且在同一家族的同胞之间也可截然不同。为便于临床诊断和鉴别诊断，有必要对不同临床表现的患者进行归纳、分型。杨任民教授(1983)通过对200例患者的临床表现、病理特征、实验室及特殊检查资料的系统研究，并结合国内外文献资料，对本病提出新的分型方法；1993年，对494例WD进行了归纳、分型，是迄今为止最为全面系统的分型方法。,分型,1.潜伏型：占2.02。又称无症状型、症状前期型。一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。2. 脑型：占85.33。以锥体外系症状起病，或病程中以锥体外系症状为主要临床表现者。2.1典型肝豆状核变性型：
6、占29.34。又称wilson型。发病年龄较轻，大多于715岁起病。临床以明显的肌僵直及较轻的震颤，并伴有较明显的肝脏损害为特征。本型患儿常有幼年一过性黄疸史，由于锥体外系征突出而肝症状易被忽略。晚期往往发生黄疽、中-高度腹水和严重肝功能损害。,分型,2.2假性硬化型： 占36.16本型是由Westphal(1883)与Strmpell(1896)首先描述。故又称Westphal-Strmpell假性便化型，本型起病年龄较迟，大多数患者于2035岁始出现症状，通常以震颤为主征，幅度较大。以四肢为最多见，并可侵犯头、下颌及躯干，震颤多为姿位性震颤，也可为并有意向性或静止性的混合性震颤。可伴有构音
7、障碍，而肌僵直相对较轻。肝症状也较轻，一般至末期才出现较为明显的肝脏损害症状。,2.3扭转痉挛型： 占14.26。HaIl曾建议将少儿期发病、病程发展迅速、较短期内呈现典型扭转痉挛状态为特征的患者，称作扭转痉挛型。Thomella、Hall等曾认为本型接近于假性硬化型。但事实上扭转痉挛型的表现以肌僵直为主征，早期临床表现与典型肝豆状核变性型相似，但病程进展迅速且早期出现四肢挛缩畸形、语言障碍。,2.4舞蹈-手足徐动型： 占5.37。 是指以舞蹈或舞蹈-手足徐动样运动为初发症状和主要表现，而早期无显著肝症状和震颤、肌僵直等其他锥体外系征的本病患者。本型多于儿童期起病，出现原本熟练的日常生活动作变
8、得笨拙，并往往还出现挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼脸样面部不自主运动；或及四肢多部位扭转、舞动等异常运动，睡眠后消失，酷似舞蹈病的表现。肌张力常减低，但亦可有轻度肌僵直。可单独表现舞蹈样动作，也可杂以手足徐动样不自主运动。,2.5精神障碍型： 占2.07。 精神障碍型HLD是指以严重精神病样的精神症状起病或为主征，而神经症状和肝症状缺如或不明显的HLD患者。主要表现为狂躁或抑郁、有丰富幻觉或及妄想、发生拒食、毁物、自伤、伤人等。2.6 其他不自主运动型： 据文献记载个别HLD患者、初发症状和主要临床表现为肌阵挛或投掷运动等不自主运动。本组以肌阵挛发作为主征者仅1例(0.21)、投掷运动l例（0.
9、21）。一般均将后者归属于舞蹈-手足徐动型。,3 肝型或内脏型： 3.1 腹型肝豆状核变性： 占2.27。本型以肝症状发病，症状急剧进行性加重，常在神经症状未出现前，于起病后24w内死于肝功能衰竭，临床难以与重症病毒性肝炎相区别，同胞中无本病患者时，常误诊为暴发性肝炎而难获确诊。3.2 肝型：占7.26。隐袭起病，表现为食欲不振、黄疸、腹水或脾功能亢进等肝脏损害症状，患者可较长时间仅有肝症状而无神经症状，但病程进展缓慢，有别于腹型，故称作肝型3.3 肾型：占1.9。以下肢浮肿、尿蛋白增多为首发症状而无神经症状及肝症状，属内脏型范畴。,4.脑-内脏型 但须注意以神经症状发病，晚期出现肝性脑病临床
10、表现者仍应归属于肝豆状核变性型，而不用脑-内脏型。* 肝-脑型：占6.61。多数患者在隐袭起病的食欲不振、黄疸、腹水或脾功能亢进等肝脏损害症状进行加重过程中，渐渐出现神经、精神症状，甚至出现肝性脑病，称作肝-脑型。* 肾-脑型：脑型HLD患者病程中出现肾脏损害症状，如蛋白尿或及肾功能障碍者称作此型。* 肝-肾-脑型：占2.21。肝-脑型患者同时有肾症状等，可称作肝-肾-脑型，这两型都属脑-内脏型范畴。* 肝-心-脑型：占1.43。肝-脑型或脑型HLD患者，病程中同时合并心脏肥大、阵发性心动过速、 房室传导阻滞等明显心脏损害征候者称此型或心-脑型，亦属脑-内脏型。,5.脊髓型：HLD引起的脊髓型
11、多见于1020岁发病，临床以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为特征，少数呈四肢瘫；浅感觉一般正常，少数并发末梢神经病变，则呈现四肢末端套样浅感觉减退及远端肌萎缩，偶见震动觉、位置觉等深感觉减退。肝性脑脊髓病型： 脊髓型HLD，多数伴发不同程度慢性肝-脑综合征，亦可称为肝性脑-脊髓型。本型1949年才被发现，文献报道极少。6. 骨-肌型：占2.07。本组骨-肌型患者特点为：发病年龄520岁，平均11.18岁；病程进展缓慢，入院时平均病程4.81年；早期较少并有神经症状和肝症状，以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主征，随病程进展可出现锥体外系症状。,分级,疗效评定标准：肝豆状变性疗效标准（据Goldes
12、tein ES）.(Scienfic approaches to Clinical Neurology, Philadelphia, Lead & Febiger,1977:1033 1050),0级：治疗后症状体征消失，肝功能和脑电图正常，能正常生活和工作。级：言语清楚或稍缓慢，步态正常或稍欠稳，上肢轻微震颤，肌张力轻度铅管样增高；或（及）轻度肝、脾肿大，肝功能正常范围。能自理日常生活及从事轻工作。级：言语缓慢，口齿稍欠清晰；四肢轻度挛缩，有较明显震颤或舞蹈样不自主运动；中轻度肌僵直或肌张力减低，动作笨拙，吃饭、端水易洒落。或（及）肝、脾轻中度肿大，肝功能正常或轻度损害。能在别人协助下料理部
13、分日常生活。,级：发音偏低，语调平，无抑扬，但能准确表达内容；吞咽稍慢，能喂饲半流汁或软食；四肢中度挛缩畸形，肌力_。能扶持下站立及短距离行走，能独坐或半卧；四肢肌僵直显著或高度震颤。或（及）中度以上肝脾肿大、轻中度腹水，中度肝功能损害。能在轮椅上生活，日常生活大部分或全部需人协助。级：发音低微，预言含糊不清，仅能讲几个单词或不连贯短句，家属可理解其部分内容；吞咽缓慢，能喂饲流汁或半流汁饮食，有时反呛；四肢重度挛缩畸形，肌力。严重肌僵直或震颤，呈扭转痉挛状态。或（及）中度或高度脾肿大、腹水，严重肝功能损害。卧床不起，一切日常生活包括翻身在内全部需人协助。级：植物人状态或肝昏迷。不能言语，四肢重
14、度挛缩畸形，无主动动作；或高度腹水，严重肝功能损害。,疗效评价,临床痊愈：经治疗后达0级者。显效：治疗后达级，或改善达级以上者。有效：治疗后达级，或改善达级者。无效及恶化：治疗后改善不足及，或加重者。,各种普适性量表在肝豆状核变性患者中疗效评价的应用,国外：2007年，波兰、德国、英国、法国等国家的学者，提出了对本病的神经系统评分（Unified Wilsons Disease Rating Scale a proposal for the neurological scoring of Wilsons disease patients）。此后又对该量表进行了部分的完善，增加了对肝脏及精神症状
15、的评价内容。,2009年4月，印度学者对本病提出了一种新的全面评定量表，该项量表分为两个部分，第一部分为肝脏、认知和行为、运动和骨骼肌肉方面全面的评价，第二部分为对神经系统症状行为异常较细致的评估，并通过对30例WD患者进行检测，分析了该量表的可信度。国内尚无此方面的报道，如何建立一种更为全面的WD患者疗效评价的适合中国人的量表？,评价内容,1.患者主观症状改善通过各种量表检查2.客观指标与体征改善临床检验指标与体检结果。,主观评价生存质量,生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其适用的对象、范围和特点各异。生存质量量表根据测试的目的不同，生存质
16、量测试量表通常分为普通量表和特异性量表两类。疾病特异性量表(disease specific instrument)用来评估某一种疾病或某几种疾病患者的生存质量；普通量表(generic instrument)则适用于评估某一类疾病。,生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其适用的对象、范围和特点各异。生存质量量表是评价患者生存质量的工具，根据测试的目的不同，生存质量测试量表通常分为普通量表和特异性量表两类。疾病特异性量表(disease specific instrument)用来评估某一种疾病或某几种疾病患者的生存质量；普通量表(generi
17、c instrument)则适用于评估某一类疾病。,由于国内对生存质量的研究起步较晚，目前对此方面的研究对引进国外的生存质量量表。在引入量表时应注意以下几个方面：1. ：生存质量量表是一个和特定的文化背景、价值观紧密联系的患者自我感觉的测量工具，所以在国外量表引进时翻译必须保证新量表与原量表的概念、语义上的等价，同时考虑文化适应。翻译改造的过程和结果应该写成报告，量表的翻译改造是否得到原作者的同意。2. 量表条目翻译的等价性，即条目翻译成中文后含义应与原文吻合，并能用准确的语言将其回译，以保证表达通顺而又不失原意。,3. 量表的调查方式、测试范围和研究对象的选择等应与原表一致。国外的量表在国内
18、应用时应经过信度、效度、反应度等多方面的心理测量学检验后方能使用。在报告中还应阐明所测定事物的定义、测量的对象、量表的模式和问题条目的格式及记分方法。4.单纯译出量表的内容、项目或者记分单是不够的，还要有准确翻译量表的应用指南、工作手册和基本文献等全套内容。,对选择的量表必须有心理测量学考核，即考察所选量表的可行性、信度、效度与反应度是否达到可接受的水平。1.可行性，即量表的适用性，指测定者按要求完成量表的程度。常用接受率(85)、完成率(85)、完成时间、患者对量表的理解程度和满意程度等来评价量表指标应尽量减少，以保证患者有较高的依从性，如果依从性太低，则结果容易存在偏倚。量表一般设置在30
19、个条目左右，测试平均时间控制在1520min内，则比较合适。多余的量表和问题条目不仅会使依从性下降，而且将带来多重比较和数据缺失的问题。在收集的量表中，若条目缺失比例占10 以上时，则将该份量表作为无效量表处理；若研究对象中无效量表所占的比例超过25 ，则表明整个数据资料的质量较差。,量表的考核,2.信度是指测定过程中的随机误差量，是被测定者在完成量表操作中的随机误差，为生存质量量表所测试结果的可靠程度或可重复的程度。信度检验主要包括： 重测信度：对于相同对象用同一生存质量调查表采用调查再调查的方法，其中间隔适当的天数，然后分别就两次的结果进行一致性分析。在临床研究中，信度应在070以上。分半
20、信度：测试各条目间内在的一致性程度。 克朗巴赫系数a表示量表内在一致性系数应08，表明条目间内在的一致性较好。,3.效度是量表所测试的结果符合被测者生存质量的真实程度。信度是量表本身的自我比较，而效度则是量表与外部标准(包括其它已被证明有效的工具)之间关系的评价。效度可分为： 内容效度，指量表的每一条目能否反映所想表达的内容，即受试者的理想是否与量表设计者的想象一致。内容效度的评估主要通过经验判断来进行。通常量表应包括5方面的内容(躯体、心理、社会、精神方面及生存质量总评价)，每方面至少要有45个指标。 准则关联效度，又称经验效度或统计效度(测验效度)：包括同时效度和预测效度，前者实际上是间隔
21、时间为零的预测效度。两者都以测验分数和效度标准之间的相关系数来表示。预测效度是工具评定中最重要的、也是要求最为严格的指标。结构效度指量表结构与测定结果吻合的程度。 表面效度是指在采用者(主试)或被试的主观认识上觉得工具有效的程度，不能算是真正的效度检验。,4.反应度是指一份量表能否检测出生存质量微小变化的能力，实际上反应度也是效度的一种。通过动态生存质量测定，能够把具有不同疾病程度和或干预性治疗程度的患者区别开来。,由于生存质量量表心理测量学的指标常因不同的评估时间，不同的疾病阶段而变化，而不同的个体对同一生活状态的感受也可能相关甚远，所以指标的稳定性较差。因此，在选择生存质量量表时，既不宜选
22、用没有可行性、信度、效度、反应度等指标的量表，也不宜过于苛求过高的信度、效度与反应度，还要根据研究目的与可行性来选择。,国内常用的生活质量量表,1.SF-36：评价的8个方面，即生理功能(PF)、生理职能(RP)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(VT)、社会功能(social functioning，SF)、情感职能(RE)、精神健康(MH)。另外还有健康变化(HT)，用于评价过去1年内健康改变。2. WHOQOL-BEAF：该量表能对生理领域、心理领域、社会关系领域和环境领域四个方面进行评估。3.其他：针对各个疾病所应用的各种量表。,客观指标与体征评价,1.肝脏功能的评价2.神经系
23、统的评价,目前采用的肝功能分级标准有三种，即：Child-Turcotte分级表1、 Child-Pugh分级表2、 武汉会议分级表3。,上述三种肝功能分级方法一方面大致反映肝细胞群减少，肝脏微循环和代谢过程损害造成的肝脏储备功能低下，另一方面也反映了肝脏病变引起的全身变化，如营养不良、腹水及肝性脑病等。分别具有各自的特色，但也有不足之处。 1954年Child首先提出肝功能分级的概念，在此基础上，Child-Turcotte于1964年提出Child-Turcotte分级，即通常所称的Child分级。它以血清胆红素、血浆白蛋白、腹水、肝性脑病和营养为指标，估计肝功能状况，具有经典、简单、实用
24、的优点，是目前国内外肝功能分级最常用的方法。,但是，在应用中，该方法具有以下缺陷：(1)营养状况及腹水为非量化指标，评价较为困难，受主观因素影响较大；(2)将相关指标分别列出，独立对待，以一项指标确定整个肝功能分级不够全面。白蛋白、腹水及营养状况是并存和相关的，不宜简单重复；(3)未能针对不同病因予以考虑，胆汁性肝硬变、肝炎后肝硬变及酒精性肝硬变在上述指标上有不同的反映，采用相同的标准不全面；(4)缺乏凝血酶原时间这一影响手术预后的重要指标；(5)血浆白蛋白、血清胆红素不敏感，白蛋白半寿期为23周，不能及时反映肝功能变化，同时，血浆制品的广泛应用易造成临床上的假象，影响了肝功能的准确评价。,1
25、973年，Pugh在Child-Turcotte分级的基础上，以凝血酶原时间延长代替营养状况，并以综合评分的方式评价肝功能；同时将肝性脑病的程度也予以分期；对病因予以重视，单列出胆汁性肝硬变血清胆红素，部分克服了Child-Turcotte分级的缺点。Child-Pugh分级的最大优点在于采用评分法估计肝功能的状况，使原来独立的指标得以全面考虑，从而不至于受一个指标过大的影响。其缺点是不够简便。,在2001年，Kamath等提出了终末期肝病模型（MELD）来预测行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗的患者术后的生存率。近年来，越来越多的研究表明MELD模型可以有效地预测失代偿期肝硬化患者的预
26、后。,MELD计算公式：MELD分值3.8In胆红素（mg/dl）11.2In（INR）9.6In肌酐（mg/dl）6.4（病因：胆汁淤积或酒精性为0，其它为1）MELD-Na分值计算方法如下：MELD-Na计分=MELD1.59（135-Na），公式规定血清Na水平135 mmol/L者接135 mmol/L计算，血清Na水平120 mmol/L者按具体数值计算。,神经系统的评价,由于本病与帕金森同属于运动障碍性疾病，因此，临床上对本病神经系统的评估多参考了帕金森病的相关量表。如前面提到的Unified Wilsons Disease Rating Scale a proposal for the neurological scoring of Wilsons disease patients及GAS for WD与统一帕金森病评定量表存在相似的部分。统一帕金森病评定量表亦分为两部分，该类量可直接引入WD的神经系统评价。,GAS for WD量表综合了统一帕金森病评定量表和Goldestein 疗效判断的某些优缺点，采用计分的方式，避免了某些主观因素的影响。,
