1、心血管肿瘤学：癌症治疗相关心脏毒性的定义，机制，诊断和治疗策略,Cardiovascular Oncology: definitions, mechanisms, diagnosis and treatment strategies for cancer treatment-related cardiotoxicity,一、前言,过去20年来，癌症个体化治疗的出现，导致生存时间显著提高，存活的癌症患者数量在美国持续增长截至2014年，美国有1450万癌症幸存者，预计到2024年1月将增加至1900万虽然癌症治疗能延长生存，但很多药物有短期和长期的心脏毒性。由于成年患者具有心血管疾病高患病率，出
2、现心血管并发症的风险更大,一、前言,因此，急需识别在癌症治疗期间有心脏毒性风险的患者，并进行干预，并确定心脏毒性后遗症的最佳监测间隔心脏病和肿瘤学家之间的合作相对新兴的学科领域，心血管肿瘤学心血管肿瘤学的两个主要目标是更好了解癌症治疗相关心脏毒性的病理生理机制，并向癌症患者或幸存者提供心脏并发症的早期识别和治疗心血管肿瘤学的最终目标是尽量减少心血管系统的毒性，以最大化现代癌症治疗的获益,本文将主要关注以下方面针对左室功能的选择性抗癌药物的有害影响及其损伤机制影像学特征和生物标志物对于心脏毒性监测的临床应用心脏保护剂在预防心脏毒性的作用目前用于心脏筛查的建议虽然放射治疗的心脏影响已经被广泛认识，
3、但不进行讨论,化疗药物的可能心脏毒性,常见5%，中等=1-5%，不常见1%,二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？,尽管已经知道特定抗癌药（蒽环类抗生素，针对HER2单克隆抗体和小分子TKI）对心脏功能的副作用，但到目前没有普遍接受的临床定义左心室射血分数（LVEF）为通常作为定义心脏毒性的参数，但不同组织和协会有自己的诊断标准，根据临床症状，生物标志和心脏成像美国超声心动图学会（ASE）和欧洲超声心动图（EAE）协会建议以LVEF55为正常的参考范围,型和型癌症治疗相关心功能异常,二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？,然而，新的数据表明，使用圆盘双平面法的正常LVEF是635%，L
4、VEF在53-73%的范围内被定为正常因此，2014年来，ASE和欧洲心血管成像（EACVI）协会的专家共识声明，对于成人患者癌症治疗中和治疗后的相关性心衰（CTRCD），多模态成像评价标准，从LVEF下降 10%变为LVEF值53%,值得注意的是，以上仅仅是一个指南，而不是绝对的截点值，因为每个患者的疾病过程和成像方法有很大的差异，在诊断时必须加以考虑此外，往往在左室（LV）收缩功能有明显衰退的时候才表现出功能障碍。另外，射血分数正常并不排除早期的亚临床心肌功能障碍因此，大部分注意力都集中在其他可能比LVEF下降出现更早的潜在参数上，包括心肌变形的测量，血清生物标志物和心肌纤维化的测量,基于
5、结构异常和可逆性程度，心脏毒性可以分为两种不同的存在形式。型心脏毒性以心肌损伤为特征，可能是不可逆的，而型心脏毒性在停药后有较高的恢复可能性（表1）此分类非绝对正确，因为有时药物治疗机构已发现， 型心脏毒性导致的心肌病可出现一些缓解此外，由于目前使用抗癌药物联合，可能会遇到在同一患者出现两种形式的心脏毒性的情况,心脏毒性机制的首要理论是“多次打击”假说，提示遗传和患者预先存在的疾病，如心血管风险因素（即糖尿病，高血压，血脂异常），对化疗后心血管疾病的发展是很强的预测指标癌症治疗本身会改变饮食和生活方式，降低对潜在心脏保护性药物的依从性，导致整体心脏毒性风险更大，也进一步复杂,癌细胞和心肌细胞的
6、激活通路,三、不同癌症治疗药物对左室功能的影响,3.1蒽环类药物蒽环类药物，是最广泛应用的抗癌药之一，但其对型心脏毒性的剂量依赖性会限制其效用尽管在研究方法有进展，但蒽环类药物的确切机制还不清楚。有几种理论，但最广泛接受的机制似乎是铁和自由基假说此假说认为，蒽环类药物进入细胞后参与氧化还原循环，通过线粒体电子传递链形成自由基,自由基从铁蛋白种释放出铁，从而增加细胞内游离铁的浓度自由铁，然后与过氧化物和过氧化氢反应，形成羟基自由基（OH），表现出模型的氧化性，导致线粒体功能受损和心脏毒性蒽环类药物损害氧化磷酸化和ATP合成，使细胞对活性氧化物更敏感。一氧化氮合酶进一步促进蒽环类药物调节的活性氮的
7、产生，进一步恶化亚硝化应激,最近发现拓扑异构酶2是蒽环类药物诱发的心脏毒性的关键分子拓扑异构酶2存在于快速增殖细胞，如癌细胞，拓扑异构酶2存在于心肌细胞蒽环类破坏后者导致心肌细胞的DNA断裂和凋亡,其他提出的蒽环类诱发心脏毒性的机制包括Rac1调节的NADPH氧化酶的活化，导致的活性氧产生心脏祖细胞的c-Kit减少使心肌细胞更容易受到损伤的影响，和由NRG-1和ErbB受体抑制剂调节的促存活信号转导通路的损害,充血性心脏衰竭（CHF）是蒽环类药物最常见的心脏毒，剂量依赖性的：400mg/m2有高达3-5%的发生率，550mg/m2时为7-26%，在700mg/m2时为18-48%阿霉素的最大建
8、议累积剂量不超过400-550mg/m2。阿霉素早期研究还证明每周给药，与每3周给药相比，与较低的CHF发生率有关阿霉素被用作标准药物，毒性的等价转换系数参考分层其他药物的风险（表2）,药物毒性转换系数,蒽环类药物还可通过其影响的心脏毒性剧烈程度进一步分类。急性形式罕见，发生率不到1，在给药当时或1周内发生，以心肌收缩瞬时下降为特征，通常在停药数周后是可逆的更常见的是慢性形式，可进一步分成早发型（治疗后1年之内）与迟发型（治疗结束后至少1年），两者均是剂量依赖性的，并且不可逆早发慢性型发生于1.6-2.1的患者，在治疗3个月后达到发病高峰，晚发慢性型发生于1.6-5的患者，可能会在第一次治疗后
9、迟达10-30年才发生,蒽环类诱发的心脏毒性会因同时应用的放疗而加剧。最近一项霍奇金淋巴瘤幸存者的研究发现，同时纵膈放疗第一次心脏衰竭的风险显著增大，单纯蒽环类危险比（HR）=1.6，同时接受放疗的HR=5.4另一项淋巴瘤幸存者的研究中，同时蒽环类和放疗与单独蒽环类治疗相比，左心室收缩功能障碍的风险显着增加,3.2 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，与HER2 结合抑制HER2二聚化和下游PI3K / Akt和MAPK通路的激活，导致细胞毒性曲妥珠单抗与心脏毒性（型）的发生率高度相关，LV功能障碍发病率达9.8%，重度心肌病发病率为2.7%。与蒽环类药物联合时，心脏毒性风险显著增加，
10、高达27%,不像蒽环类药物，曲妥珠单抗的心脏毒性不是剂量依赖的，确切药物机制还有待阐明一个猜测是，抑制HER2 阻止NRG-1 /ErbB配体依赖的信号，NRG-1是一种激活心肌细胞表达的重要信号蛋白，在心肌细胞适应应激方面发挥重要作用,3.3 VEGF信号通路酪氨酸激酶抑制剂针对VEGF受体胞内结构域的TKI，是高速成长的抗癌药物之一，索拉非尼和舒尼替尼是最常用的两种除了抑制VEGF受体之外，对其它受体，如PDGF，C-KIT，BRAF也有影响估计心脏衰竭的发病率在4-8%左右，无症状左室功能不全（LVEF下降10%）的发生率高达28%。然而，数据是根据回顾性分析，药物的临床试验没有常规筛查
11、心肌病。因此，心肌病的真实发病率可能被低估,VEGF抑制导致心肌毛细血管稀疏，是心肌缺氧和缺氧诱导基因激活的原，导致的心肌病在停药之后是可逆的舒尼替尼的PDGF抑制导致周皮细胞的存活受损，冠脉微血管功能障碍妊娠晚期由于胎盘分泌的可溶性Flt1（sFlt1），促进强烈的抗血管生成环境，导致心肌细胞功能紊乱，最终导致心脏衰竭。因此，可以推测，sFlt1属性的VEGF抑制剂可能有助于围产期心肌病最后，多个其它激酶和下游调节通路的抑制可能加重这些药物的心脏毒性，但机制尚未明确,3.4 高血压高血压是血管生成抑制剂的一种常见和剂量依赖性的并发症。所有等级高血压的发生率在22.5-57.7%之间高血压的机
12、制仍有待清楚阐明，但提出的理论是，一氧化氮在小动脉壁的减少，毛细血管渗透性的增加和强效血管收缩内皮素-1生成增多控制不佳的预先存在的高血压，会进一步的增加高血压并发症的风险,四、心脏毒性筛查,目前，由于缺乏足够的证据以提供筛查和监测时间间隔的建议，对于化疗引起的心脏毒性没有任何筛查策略指南肿瘤和心脏协会已经提出了专家共识，对不同的成像方式提供指导，但未来还是需要临床试验来验证所提出的策略,目前，欧洲肿瘤学会基于风险因素和累积剂量，对于儿童肿瘤建议，对大于5岁开始治疗，蒽环类药物的总累积剂量300mg/m2的患者（无论是否接受纵膈放疗）进行早期 LVEF筛查儿童癌症指导协调小组的国际后期影响研究
13、发现，最近提出了国际共识，接受癌症治疗的儿童，终生累积剂量250mg/m2和胸部辐射剂量35Gy的成人，发生CHF的风险最高，没有蒽环类药物的安全截点,建议在最低程度上，应该在治疗完成2年之内进行超声心动图以监测心脏毒性、心肌病诊断为恶性肿瘤的为5年后，之后每5年进行一次检查；对高危人群采取更频繁的筛查是合理的对于成人的，应积极进行监测，ASE和EACVI最近针对癌症治疗期间或治疗结束后即时的多种方法的影像评估，发布了2014年专家共识文件，将在下面进行概述,4.1 患者的选择和风险因素选择合适的癌症治疗可能是减少心脏毒性风险的最重要因素每个患者在癌症治疗前都应进行详细的病史采集和体格检查，要
14、特别注意心血管危险因素和心血管检查尝试优化预先存在的心血管疾病的危险因素，使患者能经受潜在的心脏毒性抗癌药物最后，治疗的获益必须明显大于心脏毒性的风险,五、影像学检测与生物标志的临床应用,5.1 超声心动图超声心动图是一个低成本的，经过验证的，可再现和非辐射成像的LVEF测量方式。此外，它可以对心室，瓣膜，近端大血管和心包膜进行综合评价LVEF作为收缩功能的一个很好的替代指标，而且仍然是诊断化疗导致的心脏衰竭的首选测量方法，因为其可用性和低成本不过，具体LVEF下降多少才算有临床意义，有不同的阈值。其他因素，如负荷条件，成像质量差，图形判断间的变异和几何计算，导致二维超声心动图不能准确准确评估
15、LVEF，导致难以发现心脏毒性,五、影像学检测与生物标志的临床应用,5.1 超声心动图此外，不同的测量方法（Teicholz，Simpson双翼飞机或面积 - 长度）导致左心室射血分数的计算出现变异，进一步限制了在不同的中心数据的比较传统的二维超声（2DE）检测LVEF精度，无法检测在LVEF下降之前，左室心肌功能障碍的收缩指标的微小变化,四腔测量 二腔测量更好,ASE和EAE联合建议，测量左室容积量化和LVEF的方法是通过改良的二维超声心动图的双翼辛普森法（磁盘的方法）（图1）此外，如果两个或多个壁段不能被可视化，还建议更精确的心内膜增强对比最近一项使用双翼计算LVEF的研究认为，二维超声心
16、动图能够识别癌症化疗无症状HF患者， LVEF接近10的改变用来确定化疗相关的心功能障碍，以及停止/修改方案的标准也提示迫切需要尽可能精确的LVEF评估,三维超声心动图对监测LV功具有更好的精度，可重复性和更低的变异性，但对图像质量的高依赖，需要训练有素，限制了在临床上的使用运用对比，舒张参数和负荷超声心动图，未能证明仅通过三维超声心动图得到的LVEF测量的指标显著改善预后最后，迄今为止没有超声心动图研究表明，在舒张参数或早期亚临床LVEF下降可以准确地预测后续临床心脏毒性,近来，替代超声参数，如心肌紧张的研究与日俱增，能在LVEF仍正常时发现早期心肌功能障碍，并对后续左心室功能障碍和进展到明
17、显的心肌病进行预测因为在开始药物治疗后，如果左心室功能障碍的诊断时间显著延迟，LVEF完全恢复的失败率会高达58%,左室射血分数更改之前，心肌就已发生变化。通过心肌变形测量LV应变可以很容易量化应变是任何材料的固有的机械性能，应变率可以在纵向，径向和圆周方向进行测量，并具有区分心肌段内主动与被动运动的能力最初，心肌应变率用多普勒成像（TDI）进行测定。但是，TDI受角度依赖性，混淆和显著噪音的限制。相比之下，基于斑点追踪超声心动图（STE）的应变，可以在较低的帧速率获得，比起TDI具有优异的重复性,最近的一项系统性综述发现，心肌变形的改变比LVEF变化早，并且蒽环类药物比以前认为的引起心血管毒
18、性作用的剂量要低联合TDI，收缩期峰值纵向应变率，是在治疗中检测心肌变化最佳的一致性参数，虽然收缩期峰值整体纵向应变（GLS）是采用STE 最佳参数。化疗期间STE和 GLS 10-15的早期减少是心脏预测最有用的参数（图2）需要大型试验进一步验证这些发现，还要测试这些新型参数的临床作用，如三维超声心动图应变和右心室功能不全,-13% -10%,使用斑点跟踪超声心动图测量亚临床心肌劳损,5.2 心脏MRI心脏MRI（CMR）已经取代核素血管造影（MUGA）成为心室大小和心室功能的非侵入性体积测量参考标准，因为其优异的空间分辨率，无电离辐射暴露和评估心室容量，瓣膜功能和其他心外大血管结构CMR提
19、供了不受身体状态影响的优异图像质量CMR的优势在于其能基于心肌组织松弛性能，可熟练操作和定量检测组织特性的能力，可以用T1，T2或T2 *,5.2 心脏MRI基于高分子属性和心肌的微观结构构成，心肌组织特征（炎症，水肿，纤维化，纤维脂肪浸润）能够通过使用选择的脉冲序列进行分析（图3）超越心功能，心室容积和组织特性，CMR也可以量化心肌灌注（对于冠心病和微血管变化的诊断有用），心肌组织变形，瓣膜病和血管扩张冠状动脉造影，大血管斑块成像和动态的血管影像也可以在CMR检查中执行,对一组接受蒽环类药物的患者进行T1加权的快速自旋序列评估心肌炎，发现心肌和骨骼肌组织之间的信号强度比的差，第3天采集造影前
20、后对比5任意单位，与28天的LVEF下降有关其他基于T2影像的T2加权影像的研究也表明，可能与心肌水肿相关，提示与异常的心肌变形和弥漫性心肌纤维化存在相关,44岁女性，儿童时期患白血病放化疗后,（A）右心室前、后壁过度增强（细箭头）和下侧壁增强（粗箭头）。前间壁心外膜增强（星），斑片状右心室游离壁及心包高增强沿（圈）（B）左心室的长轴图像心外膜增强、前壁、下壁片状高增强,总体而言，CMR应该是心血管毒性评估的一个候选方式，特别是当存在心肺症状而超声心动图没有收缩功能障碍时，或者模棱两可和/或LVEF可视化不佳时然而，专业技术性，成本较高，和检测持续时间限制了其广泛的临床应用CMR对那些深度幽闭
21、恐惧症者可能不那么理想。对于有心律失常的患者，图像质量可能受损，但解决方案是调整心律,此外，植入心脏设备（即心脏起搏器）妨碍CMR。由于CMR综合的性质，通常推荐成像医师和临床医师之间交流，尽可能的优化质量，缩短测试时间积极开发技术和临床研究正在努力简化临床成像技术，并探索早期心脏毒性的CMR标记。 2014年ASE / ESCAI专家共识建议对LVEF异常（小于53）进行CMR后续成像，以更精确的评估,5.3 核素成像MUGA是超声心动图的广泛应用之前能精确评估LVEF的一种广泛使用的模式。有研究表明比常规的2D要好，主要缺点是辐射暴露和无法提供额外的RV功能，心房，瓣膜病，或心包异常的信息
22、此外，超声心动图成像的进步已经导致MUGA的常规筛查的效用下降其他先进的成像技术，正在用来评价亚临床心脏毒性，如I-间碘苄胍显像，PET交感神经神经和I111球蛋白，其可视化的心肌细胞损伤和坏死对进一步探讨心血管毒性，但缺乏前瞻性研究,六、生物标志,患者的心脏筛查传统上依赖LVEF的测量以检测收缩功能障碍。然而，缺乏检测亚临床心肌功能障碍的敏感性。需要新的指标用于心脏毒性的早期临床前阶段，以帮助确定处于危险的患者因此，已经对某些生物标志进行了研究，与影像结合以确定副作用风险增加的患者，提供了额外的预后价值癌症患者升高的心血管激素水平（如NT-proBNP水平，肾上腺髓质素的高敏感性肌钙蛋白T，
23、促内皮素-1）与全因素死亡率增加有关,6.1 肌钙蛋白I心肌肌钙蛋白已被广泛研究和验证，是心肌损伤的一个强大指标。化疗后肌钙蛋白I（TnI）迅速升高提示未来出现心脏收缩功能障碍，有心脏事件风险卡迪纳尔等发现，在高剂量化疗，肌钙蛋白释放模式（早，72小时内VS晚，治疗后一个月），与未来心脏事件的不同风险程度相关，持续升高的肌钙蛋白与更严重的心脏毒性，及随后心脏事件发生率较高有关曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，肌钙蛋白升高的患者心脏毒性比不升高的更频繁（62%比5%，P 0.001），而肌钙蛋白增高比没有的患者LVEF恢复更困难（35%VS100%，P0.001）,6.1 肌钙蛋白I接受蒽环类和曲妥珠
24、单抗治疗的78例乳腺癌患者，8个生物标志物：超敏肌钙蛋白，高灵敏度C反应蛋白（CRP），NT-proBNP，GDF-15，髓过氧化物酶（MPO），胎盘生长（PIGF），sFlt-1和GAL-3。心脏毒性的风险与肌钙蛋白（HR=1.38，P=0.02）和MPO（HR=1.34，P=0.048 ）的前后变化有关然而，目前肌钙蛋白没有广泛用于心脏毒性评估上，是因为定义适当的测量时间/频率以及最佳截止值的数据不足，难以提供最佳的阳性和阴性预测值作为常规筛查心脏毒性的标准之前，需要进一步大规模研究,6.2 其他生物标志研究还关注了其他生物标志物，如CRP，NT-proBNP以预测心脏毒性，但结果迄今尚无
25、定论或是阴性目前一项大规模的研究正在进行，评估使用生物标志物检测和识别蒽环类药物治疗患者心脏毒性的有效性,化疗相关静脉血栓风险预计模型,七、心脏毒性的处理策略与心脏保护剂,有效处理化疗的心脏毒性，治疗需要针对基线心血管疾病危险因素，以癌症治疗之前或期间防止心脏毒性以及治疗心脏毒性亚临床或临床症状尽管心脏保护剂的研究有限，很显然，早期识别和治疗提供了心脏毒性恢复的最好机会,7.1 右雷佐生（右丙亚胺，Dexrazoxane）右雷佐生是一种有效的细胞内铁螯合剂，阻止蒽环类-铁复合物的形成，以降低活性氧的形成右雷佐生也抑制药物诱导的Top2和Top2DNA切割复合物的形成，阻止蒽环类药物与Top2复
26、合物结合，认为是心脏保护背后的主要机制，其他纯铁螯合剂在蒽环霉素治疗后都未能展现出获益最近八个随机对照试验的Meta分析显示，在蒽环类药物治疗中，右雷佐生与80以上临床心脏衰竭的发病率减少（相对危险=0.18，P 10至LVEF 50）。对照组还有30例心脏事件，依那普利组仅1例在120例晚期乳腺癌患者的另一项研究中，与33未治疗的患者相比，依那普利改善心功能分级，并扭转LVEF下降（相对射血分数增加15）,7.2 血管紧张素转换酶抑制剂最后，221例由蒽环类药物导致的心脏毒性（LVEF45）的研究表明，42的患者，依那普利联合卡维地洛导致左室射血分数正常。上述导致了这一共识，即提倡ACE抑制
27、剂作为治疗蒽环类药物所致心脏毒性的一线药物目前，没有血管紧张素受体阻滞剂强有力的数据，但由于肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统作用，应该在有ACE抑制剂禁忌症的患者中予以考虑,7.3 受体阻滞剂受体阻滞剂是第二类主要药物，在小型试验中发现降低癌症治疗诱发心肌病的风险。但是只在有限的研究中，如卡维地洛和奈必洛尔45例乳腺癌患者随即分为安慰剂组和在蒽环类药物治疗前7天用预防性奈必洛尔组（持续6个月），安慰剂组比奈必洛尔组LVEF低最后，卡维地洛与依那普利联合治疗与安慰剂相比较，导致死亡或心脏衰竭的合并事件（6.7%vs22，P=0.036），和心脏衰竭，或射血分数45（6.7%vs24.4，P=
28、0.02）的发生率较低提示ACE抑制剂和选择性受体阻滞剂联合，提供逆转左心功能不全的机会,7.4 他汀类药物许多研究已经证明，他汀类药物有益的降脂作用，以及抗炎和抗氧化功能，鉴于蒽环介导心脏毒性的主要机制继发于氧化应激和炎症反应，因此假设，他汀类药物可能可以防止这种心脏损伤体外研究发现，他汀类药物降低蒽环药物的心肌细胞死亡并损害Rac1信号，导致Top2调节的DNA损伤减少。在接受蒽环类药物治疗的男性中，治疗前使用阿托伐他汀40mg，持续6个月，与对照相比，显示出与LVEF的稳定有关强调需要有更大的样本量和完善的研究进一步确认,无疑将遇到越来越多的患者，有必要不断认识在不同临床环境中出现与癌症
29、治疗相关的心脏并发症，使我们能够为患者提供最好的循证治疗鉴于心脏毒性的相对复杂，新的特殊特征，患者的治疗最好由心脏病学家和肿瘤学家合作制定。如果有可能，开始采用多学科的方法确保心脏保护治疗和筛选标准的及时实施据ASE / EAE的建议，应在影像监测发现LVEF53，GLS低于正常值的上限，和/或肌钙蛋白升高时寻求心脏病学咨询，与患者的肿瘤专家进行讨论继续癌症治疗的风险-获益比，并开始考虑心脏保护治疗,八、未来的展望,过去的十年里，肿瘤学领域见证了新型抗癌药物呈指数增长，预后显著的改善，国际范围内癌症幸存者的增加，医师很可能会遇到更多的癌症患者的心脏毒性然而，监测和治疗的结论、建议是基于相对较小
30、的研究，回顾性资料，和来自专家意见的共识声明，提示这一新兴领域需要的不断加深理解需要对高危人群进行更大规模的前瞻性，随机试验以评估药物干预的临床疗效,八、未来的展望,此外，发展先进的成像方式，很少或不接触辐射，更准确的LVEF评估，与无创性技术一起，通过超声心动图和CMR更容易检测亚临床心脏毒性；需要更大的前瞻性试验以评估影像监控异常结果的作用心血管肿瘤研究领域一定会有新的和令人兴奋的发现，如病理生理学，诊断方法（生物标志物和成像）和药物干预方面在基础科学，有可能揭示传统心血管疾病（即充血性心力衰竭，冠心病）与抗癌药物心脏毒性之间的重叠机制,最后，也是最重要的是，促进心血管和肿瘤学两个领域之间的进一步合作，以最好地识别有心脏毒性风险的患者，并尽可能早的、有效的实施心脏保护策略以最小的心脏风险接受潜在的救治生命的治疗，对长期心脏毒性后遗症提供最佳监测新的化疗药物还会有新的心脏毒性被发现,处理过程,
