1、多发性骨髓瘤诊断与疗效监测,中山大学附属第一医院 李 娟,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,国外MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,SWOG诊断标准(1986),IMWG诊断标准1(2003),EMBT诊断标(2005),IMWG 诊断标准2(2014),MM,国内MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,张之南诊断标准(2007),中国多发性骨髓工作组诊治指南(2008),中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南(2011,2013),多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南(2015),国外MM诊断标准,1,2,3,4,发展历程,SW
2、OG诊断标准(1986),IMWG诊断标准1(2003),EMBT诊断标(2005),IMWG 诊断标准2(2014),MM,SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准(1986), 组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%,伴有形态改变; 单克隆免疫球蛋白(M蛋白):血清IgG35g/L,IgA20g/L,IgM15g/L,IgD2g/L,IgE2g/L,尿中K或轻链1g/24小时。,1,主要诊断标准, 骨髓涂片形态浆细胞占10%30%; 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在,但低于上述标准; 影像学检查发现溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松; 正常免疫球蛋白量降低: IgG6.0g/L, IgA1.0g/
3、L, IgM5mm)。【4】血清钙2.75mmol/L;【5】血肌酐2mg/dL;【6】血红蛋白100g/L;【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。,4,MM 满足第一项和第二项中之一条件,SMM同时满足以下二条件,【1】 M蛋白(IgG或IgA)30 g/L或尿轻链500mg/24h克隆性浆细胞10-60%; 【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRAB,S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538548.,IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准(2014)的变化点:,增加了三种MM相关事件:1.骨髓中克隆性浆细胞60%
4、2.游离轻链检测/100或0.013.MRI检查发现多于1处局灶性病灶(直径5mm)对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式,SMMEvolution in whom and at what rate,N Engl J Med 2007; 356:2582-2590,10%/yfor first 5 years,3%/yfrom 5-10 years,1%/y thereafter,BMPC 60% without CRAB is rare but has a high risk of progression,N Engl J Med 2011; 365:474-475Leukemia 201
5、3; 27: 94753,Mayo clinic cohort 655 SMM patients21 patients(3.2%) 60% plasma cellsMedian PFS 7 months 95% progression at 24 months,Greeze cohort 96 SMM patients8 patients(8%) 60% plasma cellsMedian PFS 15 months,Leukemia 2013; 27: 94146.Leukemia 2013; 27: 94753,Serum FLC ratio predict risk of progre
6、ssion,FLC ratio 100,FLC ratio 1 focal lesion in MRI is associated with a high probability of progression,Germany cohort 149 SMM patients22 pts(15%) 1FLMedian time to progression : 13mos,Greeze cohort 63 SMM patients9 pts(14%) 1 FLmedian Progression to AMM : 15 months vs. over 5 ys2-y time to progres
7、sion for 1 FL group : 69%,Updated Criteria for MM,SLIM is bad.,S=sixty: bone marrow plasma cells (clonal) of 60% ; LI=light: serum Freelite ratio of 100 or 0.01; M=MRI: 1 focal on MIR studiesAlmost all of patients with SLIM progress to aMM in two years.Early interventional therapy with new drugs wou
8、ld benefit.,IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准(2014), 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%; MM相关事件:至少一项骨髓瘤的生物学指标异常:【4】血清钙2.75mmol/L;【5】血肌酐2mg/dL;【6】血红蛋白100g/L;【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。,4,MM 满足第一项和第二项中之一条件,SMM同时满足以下二条件,S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538548.,【1】骨髓中克隆性浆细胞60%;【2】游离轻链检测/100或0.01【3】MRI检查发现多于
9、1处局灶性病灶(直径5mm)。,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁,年代 疗效标准 Chronic Leukemia and Myeloma Task Force Direct manifestations :M蛋白下降50% Southwest Cancer Chemotherapy Study Group Objective response: M蛋白下降75%或小于25g/L European Group for Blood and Marrow Transplantation Complete response :免疫固定电泳转阴
10、 International Myeloma Working Group stringent CR: 游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光 未提示异常浆细胞2011 2014 IMWG,年代 治疗方案马法兰MP1983 HD-Tx1984 VAD1996 ASCTCC1999 沙利度胺2004 硼替佐米 2005 来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体,20,70年代的疗效标准,98年首个统一的EBMT标准,1、首个统一的疗效标准,使MM的疗效具有可比性,对RCT的开展具有非常重要的意义2、CR的定义较严谨,规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效,提出了确
11、切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准,2006年IMWG疗效标准,增加sCR, 满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来,提出VGPR(包括了nCR)的定义,这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准,使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”(血M蛋白10g/L,尿M蛋白200mg/24小时, FLC 100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况,采用FLC方法;对于FLC也不可准确测量的情况,才采用骨
12、髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者(包括寡分泌和不分泌型)也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点(OS、PFS、TTP、DOR、DFS),IMWG疗效标准的改进,新药移植,2011年IMWG专家共识,1、新引入免疫学CR以及分子学CR,评估更深层次的缓解2、sCR 指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、重新纳入MR,但仅应用于难治复发的患者5、PD的定义中,以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估CR以及评估不分泌型患
13、者外,那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查,IMWG疗效标准的改进,新药移植,2014年IMWG专家共识,与2011年IMWG标准相比,变化不大对PD的定义增加一条:如基线M蛋白水平 50g/L则不需要M蛋白增加25%,仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者,应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%,以IWWG疗效标准(2014)为基础,分子学CR(MCR) 、免疫学CR(ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。
14、,sCR CR:,CR:血清和尿免疫固定电泳阴性,软组织浆细胞瘤消失,骨髓中浆细胞 CR/ sCR :,免疫表型CR(Immunophenotypic CR,ICR):满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞(克隆性)。分子学CR(Molecular CR,MCR):在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。,VGPR:,蛋白电泳检测不出M蛋白,但血清和尿免疫固定电泳阳性;或血清M蛋白降低90且尿M蛋白90%。,PR:,(1)血清M蛋白减少50,24 h尿M蛋白减少90或降至100
15、mg/L);(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定,则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%);(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%,或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤;(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。,拟移植病人疗效监测,注:诱导治疗期间,每疗程后复查M蛋白定量,非移植病人疗效监测,诱导治疗,注:诱导治疗期间,每疗程后复查M蛋白定量,继续4疗程(共8疗程),MM患者疗效监测时间及监测指标,内容,MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展,追求CR以上的疗效:MRD监测的启示,MRI判断疗效,目前尚无标准局
16、灶性病变f-CR(focal complete remission)FL全部消失;f-PR(focal partial remission)FL数量减少50%;f-SD(focal stable disease)FL数量减少50%或无变化;f-PD(focal progressive disease)FL数量增多。弥散性浸润病变d-CR(diffuse complete remission)弥散性浸润完全消失;d-PR(diffuse partial remission)减少到一定程度但与正常骨髓相比仍可以检测d-SD(diffuse stable disease)弥散性浸润稳定 d-PD(d
17、iffuse progressive disease)弥散性浸润增加,1.Usmani SZ, et al. Blood.2013;121(10):1819-232.Hillengass J, et al. Haematologica.2012;97(11):1757-1760,用MRI监测MRD,用MRI监测MRD优缺点,PET-CT判断疗效,目前尚无标准A:PET-CR是指原先高的SUV转阴;PET-PR是指原先增高的SUV值减少20以上,但未完全转阴;如增加50以上的局部病变或新出现的损害或新的髓外病变出现,认为是疾病复发或进展。B:但由于正常机体组织本身存在一定程度的代谢(即本底),理
18、论上认为只要原先增高的SUV回到正常组织的代谢水平(本底)即可认为达CR,而不是要求一定转阴。,Zamagni E, et al. Blood 2013 122: abstract 1936Caers J, et al. Haematologica. 2014 99(4):629-637,用PET-CT监测MRD,29%传统定义CR的患者用PET-CT可以发现MRD,用PET-CT监测MRD优缺点,sFLC在CR患者中的意义有待证实,22%传统定义CR的患者可以发现异常游离轻链比值,IHC在低MRD状态时不够敏感,5%传统定义CR的患者用免疫组化的方法可以发现骨髓有异常克隆,用ASO-PCR监
19、测MRD,31%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD,用ASO-PCR监测MRD优缺点,用第二代测序仪监测MRD,58%传统定义CR的患者用NGS可以发现MRD,用第一代流式细胞仪监测MRD,39%传统定义CR的患者用ASO-PCR可以发现MRD,用第二代流式细胞仪监测MRD,用第二代流式细胞仪监测MRD,43%传统定义CR的患者用第二代流式可以发现MRD,用新一代流式监测MRD-极其敏感51%传统定义CR的患者用NGF可以发现MRD,用NGF监测MRD优缺点,MRD监测的时机及意义,在随访过程中MRD重现预示临床复发,中山一院MM 新诊治模式流程,PAD方案,自体移植,维 持 治 疗,3M,6M,9M,12M,18M,24M,1M,化疗后,初治,传统评价,ASOPCR,PET/CT,流式细胞,中山一院资料未发表,三种新疗效评价标准的对比,中山一院资料未发表,三种新疗效评价标准的对比,中山一院资料,结论,治疗和诊断水平的提高改善了MM患者的预后,对疗效判断的要求也提高,2011、2014版IMWG疗效标准引入了ICR、MCR,使MM疗效有了更深层次的标准。2011、2014版IMWG各项疗效标准规定了统一的检测方法,使得不同中心的疗效具有可比性。大量资料证实MRD在评估疗效时优于CR, 但应用何种检测方法应视患者临床特点而定。,谢谢!,