1、急性有机磷中毒,兰州大学第二医院李培杰,一、毒理作用： 有机磷农药可经消化道呼吸道迅速吸收，也可经皮肤缓慢吸收，经眼途径也可引起中毒。 有机磷农药能抑制许多酶，但对人畜的毒性作用主要表现在抑制胆碱酯酶，体内胆碱酯酶可分为真性和假性胆碱酯酶二种，真性即乙酰胆碱酯酶，主,要存在于中枢神经系统灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，水解乙酰胆碱作用主要最强。假性即丁酰胆碱酯酶，存在于中枢神经系统白质、和血清、肝脏、肠黏膜下层及一些腺体中，能水解丁酰胆碱，但难以水解乙酰胆碱。 有机磷农药的毒性作用是与乙酰胆碱酯酶的酯解部位结合成磷酰化胆碱酯,酶，后者无分解乙酰胆碱能力，导致乙酰胆碱积聚于胆碱能神经原突触
2、间隙，而使其先兴奋后抑制。由于作为神经递质的乙酰胆碱作用极其广泛，故有机磷农药中毒症状表现多样。二、中毒表现： 急性中毒发生时间与毒物品种、剂量和侵入途径有关。经皮肤吸收中毒，,一般在接触后26小时发病，口服中毒10分钟2小时内发病。 1、毒蕈碱样症状：这组症状出现最早，主要表现为副交感神经末梢兴奋所致，类似毒蕈碱作用，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加，临床上出现恶心、呕吐、腹痛、多汗、流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心率减慢、瞳孔缩小，支气管痉挛和分泌物增加、咳嗽、气急、严重者出现肺水肿。,2、烟碱样症状：乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌
3、发生肌束颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛，患者常有全身紧束感和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪，呼吸肌麻痹引起周围性呼衰，交感神经节后受乙酰胆碱刺激，其节后神经末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压增加、心率加快和心律失常、面色苍白。,3、中枢神经系统症状：头晕、头痛、疲乏、共济失调、燥动、瞻妄、抽搐和昏迷。4、急性中毒分级： （1）轻度中毒：以毒蕈碱样症状为主，表现为头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、流涎、胸闷、视力模糊、瞳孔缩小。全血胆碱酯酶活性为正常值的50%70%。,（2）中度中毒：除上述症状外，兼有烟碱样症状，出现肌束颤动、瞳孔明显缩小，轻度呼吸困难、大汗、腹痛腹泻、步态蹒跚。意识尚清、血压可升
4、高。全血胆碱酯酶活性为正常值的30%50%。（3）重度中毒：除上述二种表现外，还出现中枢神经系统症状，一般而言，在上述症状的基础上，若出现下列情况之一者，即可诊断为重度中毒： 肺水肿； 昏迷； 呼吸麻痹； 脑水肿； 全血胆碱酯酶正常值的30%。,三、救治要点： （一）现场急救：立即使患者脱离现场，清除毒物，脱去污染衣服，用微温的肥皂水或清水（用于敌百虫中毒）彻底清洗皮肤、头发。同时催吐、洗胃。 洗胃注意事项：1、头部稍低，取左侧卧位，如有假牙应取下；2、尽可能用大孔径胃管，直径0.5cm0.7cm；3、胃管头部涂石蜡油润滑，由口腔向下插入50 cm左右，吸出大约100ml胃液以证实在胃内，,如
5、不能肯定向胃管注气，同时在胃区可听到咕噜声；4、洗胃液温度应3637，每次灌入液体应300ml，按先出后入、快出快入、出入量大致相近的原则，直至洗胃液清亮、无味为止；5、洗胃液一般不25L，甚至可用到10L；洗胃液量大时，最好部分液体用生理盐水替代；6、严重中毒者，在一次洗胃完毕后，应保留胃管，必要时再次洗胃； 7、洗胃结束后应从胃管,注入缓泻剂，如甘露醇。（二）解毒治疗：1、胆碱酯酶复能剂的使用： 有机磷农药进入体内和胆碱酯酶（ChE）结合成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的活力，导致体内乙酰胆碱（Ach）蓄积，而产生一系列的中毒症状和体症。,中毒酶在老化之前，ChE复能
6、剂能使其重新活化，恢复水解Ach的活力。这类药物都是肟类化合物，故又称肟类重活化剂。现在认为：首选药物是氯磷定和双复磷，解磷定因用量大、作用弱、溶解度小、使用不便，使用量大时，副作用多，而趋于淘汰。,药物名称 轻度 中度 重度氯磷定 0.50.75 0.751.5 1.52.5双复磷 0.250.5 0.50.75 0.751.0解磷定 0.40.8 0.82.4 2.43.6 一般解磷定1.53g=氯磷定1.0g。病情重需要重复使用时，氯磷定每14小时一次，双复磷每23小时一次。解磷定每46小时一次。一般采用首次剂量的半量。,需要注意的是复能剂的作用强弱在很大程度上取决于中毒后首次给药的时间
7、和剂量，首次足量给药时间越早，疗效越好。另外该类药物口服吸收差，又不规则，故应采用静脉注射或肌肉注射为宜，任何情况均不采用静脉滴注给药，因该途径给药短时间内进入体内的药物少，而药物的半衰期短（11.5小时）排出快，不能达到有效血药浓度而发挥作用。,解磷定过量可抑制ChE及神经肌肉传递，故用量不宜过大12g/天。 一般认为，肟类复能剂对乐果、敌敌畏中毒有效，对敌百虫、马拉硫磷疗效差，对二嗪农等中毒有时甚至有不良反应。但在目前尚无高效复能剂的情况下，肟类复能剂仍是必选药物，应以ChE活力作为其使用指征。正常值的作为停药参考指征。,2、抗胆碱药物：有机磷农药中毒后，ChE活力降低，导致过多的Ach作
8、用于胆碱能受体（ChR）而出现毒蕈碱样症状（M），烟碱样症状（N）和中枢神经系统症状。抗胆碱能药物能与Ach争夺胆碱能受体，阻滞Ach的作用，故能对抗上述三类症状。因此只有同时应用几个作用不同的抗胆碱药才能较全面地对抗中毒症状。,（1）周围作用较强的抗胆碱药（M胆碱受体阻滞剂）：阿托品为典型代表，此外还有6542。阿托品的周围作用主要是阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M胆碱能受体（MChR）。对抗Ach及各种拟胆碱药引起的毒蕈碱样症状，表现为松弛多种平滑肌、抑制腺体分泌、加速心率和扩瞳作用等。,但由于阿托品对中枢的烟碱受体（NChR）无明显作用，故对有机磷农药中毒引起的中枢神经症状，如惊厥、
9、燥动不安和中枢呼吸抑制等对抗较弱。同时，阿托品对骨骼肌及神经节中的烟碱受体只有较大剂量才有阻断作用，因而不能对抗有机磷农药中毒出现的肌颤和肌肉麻痹。因此，当中毒患者出现中枢呼吸抑制等严重中枢症状和外周呼吸麻痹时，阿托品的对抗作用是有限的，必须伍用中枢性抗胆碱药或其他药物。,（2）中枢性抗胆碱药：常用的有东莨菪碱和苯那辛，此外还有苯甲托品和开马君等，该类药物对MChR和中枢神经的NChR均有明显作用，故有较强的中枢作用，因此该类药物既能对抗M样症状，也能对抗中枢神经症状如躁动不安、惊厥和中枢呼吸抑制。,（3）长效托宁：属新型抗胆碱药。它既具有较强的中枢抗胆碱作用（抗M、N作用），又具有外周抗胆碱
10、作用（抗M、N作用），同时持续作用时间长，有效量小。,抗胆碱药用于有机磷中毒的首次剂量药 物 轻 中 重阿托品 24 410 1020东莨菪碱 0.30.6 0.61.0 2.04.0苯那辛 2.04.0 4.010 1015开马君 5.010 1020 2040 苯甲托品 1.02.5 2.55.0 5.01.0,必须明确，抗胆碱药属生理对抗剂，治标不治本。其应用剂量大小和重复用药与否应视病情、药物特点及给药后药物反应而定，同时还应考虑个体差异，不能机械地定时定量给药，以免用药量不足疗效差或用药量过大导致中毒。所谓阿托品足量给药，是指所用剂量能迅速较好地对抗M样症状或出现轻度阿托品反应。即取
11、得治疗作用，又不会引起阿托品中毒。,阿托品足量或阿托品化的指征是（1）毒蕈碱样症状消失或出现口干、皮肤干燥；（2）心率在90100次/分。瞳孔扩大不是“阿托品化”的可靠指标，当病人由呼吸道吸入或眼部染毒时，全身超大剂量阿托品应用，瞳孔也不会明显扩大。当阿托品化后出现（1）体温升高2，脉搏增快50%；（2）皮肤由潮红转为苍白；（3）躁动或意识好转后由进一步加深。应考虑阿托品中毒。,应用方法：按轻、中、重度中毒给予的剂量范围应用，每1015分钟给药一次，出现阿托品化后先延长用药时间，但剂量不变。注意严密监测，一旦出现反跳，迅速恢复原用药时间。,3、抗毒药物应用原则（1）尽早应用，首次足量给药。有机
12、磷农药中毒来势凶猛，发展快，常迅速导致死亡，同时中毒酶易于老化，因此应尽早应用胆碱脂酶复能剂，同时各种药物在血液中达到有效浓度时才可发挥良好疗效。所以首次足量给药特别重要，可在短时间内减轻或消除中毒症状和防止中毒酶的老化。,氯磷定的血中有效浓度为4ug/ml，成人首剂肌注500-600mg时，可接近或达到这个浓度。临床也观察到只有一次肌注或静注氯磷定500-600mg时，对中毒病人的中毒酶才有较好的重活化作用，如氯磷定相同剂量采用少量多次注射或静滴，则无明显重活化作用。 所以各种药物首剂足量给药，不但疗效,高，病人恢复快，而且，重复用药次数和用药总量减少，这对于重活化剂的应用尤为重要。（2）多
13、种抗毒剂联用：因目前所用抗毒剂均有一定局限性，因而，只有胆碱酯酶复能剂和抗胆碱药联用，外周作用强的抗胆碱药和中枢抗胆碱药联用，作用快的药和持续时间长的药联用，才能标本兼治，较全面、较快速、较好地对抗中毒症状。,目前国内外救治有机磷中毒时，早期倾向用急救复方制剂抢救中毒病人，解磷注射液和双复磷注射液就是按上述原则组成的急救复方制剂。（3）给药途径合理：有机磷农药中毒时，抗毒剂肌肉注射吸收较快，35分钟可出现效应，药物在体内半衰期比静注长，可减少重复用药，给药简便易行，可为抢救病人争取时间。故肌肉注射为最佳给药途径。,（5）根据酶活力停药：当病人主要中毒症状基本消失，全血ChE活力恢复至正常值的6
14、0%以上时，可停药观察。当中毒病人由于治疗不及时或不当导致ChE老化后，应给予小剂量抗胆碱药阿托品或长效托宁维持轻度阿托品化，直至ChE活力恢复至正常值的60%以上为止，如停药后12小时以上，其活力仍60%，可出院。,但阿托品例外。此外，如果病情重，或肌肉注射吸收差时，应静脉注射。决不能采用静脉滴注，因所给药物不易达到有效血浓度。（4）酌情重复用药：有机磷农药中毒时，农药在体内作用时间长，而抗毒剂的作用相对较短，其生物半衰期一般为12小时（复能剂）和8分钟（抗胆碱药），故必须重复给药，以巩固疗效。,解磷注射液：含阿托品、贝那替嗪和氯磷定，是由胆碱酯酶复能剂和抗胆碱药组成，能对抗毒蕈碱样、烟碱样
15、、中枢神经系统症状，对中毒酶活力有较强的重活化作用，既起效快，又持续时间长，因此，采用本品救治有机磷农药中毒病人，不但可标本兼治，效果显著，而且使用简便，一般给药13次便可治愈。,用法及用量：可肌注或静注，轻度中毒：1/2支1支，肌注；中度中毒：首次12支，同时伍用氯磷定300500mg或解磷定静注，必要时0.51小时后重复给予首剂半量；重度中毒：首剂注射23支，同时伍用氯磷定5001000mg，0.51小时后可酌情重复给予首剂半量。,4、急救治疗方案（抢救程序）（1）彻底洗胃，必要时保留胃管以备再次洗胃。（2）导泻并彻底清除病人身上的有机磷农药。（3）早期、足量给药，并在给药前取血测ChE活
16、力（应用胆碱酯酶快速检测盒）,（4）首次给药后0.51小时，如中毒症状基本消失、全血ChE活力恢复至正常值的60%以上时，可暂停药观察，如中毒症状尚未完全消失、全血ChE活力 50%时，可再给予首次用药的半量并对症治疗。（5）首次给药后1.52小时，如中毒症状仍基本消失和全血ChE活力60%，继续停药观察。如未达上述指标，再给首剂半量，如此持续观察和测定ChE活力，决定是否再次用药。,（6）中毒后期根据病人的中毒症状及体征采取不同处理，不宜再用复方解毒制剂。 如中毒病人仅有M样症状时，可肌注阿托品12mg或长效托宁1mg，如有N样症状、胆碱酯酶活力50%，可肌注氯磷定5001000mg或静注解
17、磷定7501500mg，中毒后期中毒酶已老化，应采用阿托品12或长效托宁1mg维持阿托品化：口干、皮肤干燥、心率90100次/分，直至全血胆碱酯酶活力60%，停药观察12小时以上，仍无明显中毒症状和全血 ChE60 %以上，可出院。,（7）利尿、脱水，以利排毒。5、并发症治疗 有机磷农药对神经系统的毒副作用可以引起三种临床表现。（1）急性胆碱能危象（ACC）：在中毒急性期因有机磷抑制ChE引起M样症状、N样症状及中枢神经系统症状。,（2）迟发性周围神经病变：即在某些有机磷中毒后24周出现多发性周围神经病变，其发生与ChE抑制无关，治疗可用小剂量胰岛素疗法，成人首次48U，空腹肌注，以后每天增加
18、4U，每次注射后禁食3小时，直至出现轻度低血糖症状为止，之后以该剂量作为维持量，2030天为一疗程，维持23个疗程。,（3）中间综合征：是指急性有机磷中毒经治疗后于ACC消失后14天，迟发性周围神经病变出现之前，以部分颅神经支配的肌肉、屈颈肌肉、四肢近端肌肉和呼吸肌的肌力弱或麻痹为特征的一组临床表现。导致IMS的OP多为二甲氧基化合物,常见品种有氧化乐果 、敌敌畏、甲胺磷、倍流磷、及其类似化合物 。,诊断要点：急性有机磷中毒（口服）经积极有效治疗，ACC危象控制后出现或持续存在肌无力和呼吸衰竭；肌无力和外周性呼衰多在病程第14天发生，820天恢复，病程有自限性特点；肌无力主要表现在颈部、肢体近
19、端、呼吸肌和脑神经所支配的肌肉（张口困难、嘴嚼无力、声嘶、转颈、伸舌困难）；无感觉障碍或锥体束征阴性，腱反射减弱或消失；阿托品、东莨菪碱和复能剂及输血无效。,主要表现为第37对和912对颅神经支配的肌肉、屈颈肌肉、四肢近段肌肉 及呼吸肌麻痹和无力，患者不能抬头、上下肢无力、不能睁眼、张口、转颈、耸肩等，无感觉障碍，其中呼吸肌麻痹是主要危险实验室检查：神经肌电图：正中神经、腓神经运动传导速度正常，但高频刺激可见波幅进行性递减，类似重症肌无力；ChE活力明显低于正常，3060%；肌肉活检正常； 病理表现主要是神经终极处发生坏死性改变。,发生机制：不清。.Ach长时间在神经肌肉接头处积聚，突触后膜持
20、续性去极化和受体失敏而致；.长时间给予阿托品，阿托品对受体特异性结合；使用剂量大或长时间使用也对隔肌受体起作用，引起；.有机磷农药中溶剂苯、二甲苯对隔肌的直接毒性作用。,无特殊治疗方法，对以发生呼吸肌麻痹者，应及时建立人工气道行机械通气，积极防治肺部感染。有学者认为复能剂可直接对抗呼吸肌麻痹，应用氯磷定方案如下：氯磷定g肌注，h；氯磷定g肌注，h；氯磷定g肌注，h，直到h。第天，氯磷定g肌注，hd。,IMS与反跳的鉴别 IMS 反跳发病时间 14天 28天临床表现 肌无力突出 ACC危象N-M电图 高频速度波幅进行性递减 正常阿托品疗效 无或不定 有效恢复期 418天 16天农药品种 乐果、甲胺磷、DDV 病因 不明 复能剂使用不当,IMS与迟发周围神经病 IMS 迟发周围神经病变发病时间 1-4天 2-4W受累肌肉 近端肌肉、颈肌 远端肌肉N-M电图 高频波幅进行性减低 无神经电位恢复时间 4-18天 6M以上农药品种 见前,谢谢大家,
