1、2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识介绍,合并CKD的2型糖尿病患者如何规范使用口服降糖药物？,目录,T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药？,对于T2DM患者，良好的血糖控制带来显著的肾脏获益,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010;376(9739):419-30.,ADVANCE研究,ACCORD研究,*强化降糖与标准
2、降糖相比,但对于T2DM合并CKD患者，降糖达标过程中仍存在一些困惑与障碍,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,无论是否合并糖尿病，CKD均是低血糖的危险因素,Moen MF, et al. C
3、lin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1121-7.,回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统(VHA)2004年10月1日至2005年9月30日之间的243222例患者，共包括2040206次血糖检测值。CKD定义为GFR60ml/min/1.73m2。低血糖定义为70mg/dl，并分为三个界值组：50mg/dl(2.78mmol/L)，50-59mg/dl(2.78-3.28mmol/L)，60-69mg/dl(3.33-3.83mmol/L)。评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖发生率,CKD与重度低血糖可协同增加T2DM患者的死亡风险,Kon
4、g AP, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:48.,对一项前瞻性观察研究香港糖尿病注册研究的数据进行回顾性分析，该队列纳入8767例2型糖尿病，中位随访6.66年，评估CKD与重度低血糖(入组前12个月内因低血糖住院)对死亡风险是否具有协同作用,合并CKD的患者因低血糖住院率显著高于未合并CKD的患者,CKD与低血糖协同增加T2DM患者的死亡风险,CKD患者低血糖风险增加的可能原因,降糖药物清除率下降肾脏糖原异生减少,主要原因1-2：,厌食营养不良自主神经病变感染透析相关问题酸中毒影响肝葡萄糖输出,其他原因3：,National Kidney Foundat
5、ion. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571.,对于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能准确反映真实血糖水平,2014年ADA糖尿病肾病(DKD)共识,HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不准确，原因分析：红细胞生存时间随eGFR下降而缩短，导致HbA1c下降(主要原因)晚期DKD相关的贫血与铁、叶酸及红细胞生成素减少相关，这些均可影响H
6、bA1c水平促红细胞生成素治疗可能导致血红蛋白浓度的快速变化，进一步降低HbA1c,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.,GFR与血糖:HbA1c比值呈负相关(r=-0.13，P=0.04)GFR与血糖:GA%比值无明显显著性(r=-0.08，P=0.23)该结果提示：HbA1c检测结果受肾功能的影响；而GA则不受肾功能的影响,对于合并CKD 4期的糖尿病患者，糖化白蛋白(GA)与血糖的相关性优于HbA1c,Freedman BI, et al. Am J Nephrol. 2010;31(5):375-9.,纳入303例糖
7、尿病患者，70例合并CKD 4期，184例肾移植CKD 3期，49例非肾病作为对照，在CKD患者评估GFR对GA和HbA1c反映血糖水平准确性的影响,血糖/HbA1c或血糖/GA比值,对于合并透析的糖尿病患者，GA对死亡风险的预测作用优于HbA1c,Freedman BI, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(7):1635-43.,前瞻性研究，纳入444例糖尿病合并透析患者，平均随访2.25年。采用引入时间依赖协变量的Cox比例风险模型，评估GA、HbA1c与糖尿病透析患者死亡率的相关性,*人口学包括年龄、性别、种族、BMI；合并症包括恶性肿瘤(排除非黑
8、色素瘤皮肤癌)，心血管疾病(CVD)和外周血管疾病(PVD)；实验室检测包括血清白蛋白、血清磷、血红蛋白,目前来说GA尚不能取代HbA1c,虽然对于晚期CKD患者，GA较HbA1c更准确反映血糖水平及更好地预测临床终点事件，但是：目前仍缺少临床终点研究评估GA与微血管或大血管并发症的相关性GA与HbA1c非线性关系，因此GA不能推论至相应的HbA1c以评估并发症风险,HbA1c仍然是评估长期血糖控制最佳的临床指标治疗决策应更多依据自我血糖监测结果,Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. National Kidney Foun
9、dation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.,目前对于T2DM合并CKD患者的降糖目标值尚未达成统一,ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-498.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl
10、 2013; 3(1):1-150.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.,对于DM合并CKD患者HbA1c与全因死亡呈U型关系,Shurraw S, et al. Arch Intern Med. 2011;171(21):1920-7. Ramirez SP, et al. Diabetes Care. 2012;35(12):2527-32.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.,糖尿病合并CKD 3-4期患者：HbA1c与全因死亡风
11、险呈U型关系,糖尿病合并透析患者：HbA1c与全因死亡风险呈U型关系,HbA1c值(%),初始HbA1c(%),校正后(P=0.01),未校正(P7%-1年、采用药物治疗的T2DM患者，评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度,本研究有78.7%的CKD 4-5期患者未停用双胍，70.6%的CKD 3期患者未减量,eGFR(ml/min/1.73m2),Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.,相当比例的中重度肾功能不全的T2DM患者未规范使用二甲双胍,患者比例(%),OREDIA研究：法国横断面研究，纳
12、入3704例病程1年、采用药物治疗的T2DM患者，评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度,eGFR(ml/min/1.73m2),Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.,重度肾功能不全的患者(eGFR30)二甲双胍的平均日使用剂量为2g，与中度肾功能不全及肾功能正常的患者相同,糖尿病合并CKD患者用药不规范可能与低血糖相关,Chapin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(1):95-101.,回顾性、观察性、队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统(VHA)的7
13、0154例CKD患者(81.5%为CKD 3期)，评估CKD患者存在的潜在不良安全性事件风险，并评估CKD中常用且需要调整剂量的药物(别嘌醇、阿替洛尔、阿替洛尔/氯噻酮/地高辛/格列本脲、格列本脲/二甲双胍)给药剂量错误的比例。,给药剂量错误的人群中低血糖发生率24.3%,发生低血糖的人群中给药剂量错误的比例达31.0%,降糖达标率降低30% (OR 0.7 ，95%CI 0.57-0.85),重度低血糖风险增加24% (HR 1.24， 95%CI 1.03-1.49),T2DM合并CKD患者不遵循指南规范用药的危害：重度低血糖增多，降糖达标率降低,Chen SY, et al. Endoc
14、r Pract. 2014;20(3):221-31.,分析2005-2010年美国全国医疗保险数据库纳入CKD 3-5期T2DM患者 评估了美国常见的口服降糖药 58%患者用药遵循美国肾脏协会2007年指南 42%患者用药未遵循美国肾脏协会2007年指南：使用指南禁用的口服降糖药；指南建议调整剂量而未调整 研究结果： 与遵循指南组相比，未遵循指南组：,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性肾脏病,每年住院风险降低13% (p0.05),低血糖风险降低28% (p0.05),T2DM合并CKD患者遵循指南规范用药的获益：显著减少低血糖和住院风险，提高降糖达标率,Chen Sy, et al. Cur
15、r Med Res Opinion.2012;28(4):493-501.,长达12个月的回顾性队列研究，n=6058 评估了美国常见的口服降糖药 一组遵循美国肾脏协会2007年指南 一组不遵循美国肾脏协会2007年指南：使用指南禁用的口服降糖药；指南建议调整剂量而未调整 研究结果： 与不遵循指南组相比，遵循指南组：,降糖达标率增加64% (p0.05),小结,T2DM患者合并CKD时应规范使用降糖药物目前多数的T2DM合并CKD患者的降糖药物使用并不规范T2DM合并CKD患者如未规范使用降糖药，可显著增加重度低血糖风险、降低达标率，而规范用药则可减少低血糖和住院率、提高达标率,T2DM合并C
16、KD患者规范使用降糖药物至关重要！,目录,T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药？,2013年CDS指南：应关注降糖药的肾脏安全性,综合调控目标应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度综合考虑对大多数成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目标为7%在糖尿病肾病的早期阶段通过严格控制血糖和血压，可防止或延缓糖尿病肾病的发展伴有CKD的糖尿病患者应用口服降糖药治疗时，应注意其肾脏安全性,中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-498.,2型糖尿病合并慢性肾脏
17、病患者口服降糖药用药原则中国专家共识,中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定本共识，参考药品说明书、近期国际指南及经典专著The Kidney,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,注： 深蓝箭头表示无需减量 浅色箭头表示减量 虚线箭头表示用药经验有限。,中国专家共识：二甲双胍在慢性肾脏病患者的应用,二甲双胍：GFR60 ，无需调整剂量GFR 45-59,减量GFR45,停用,GFR单位： mL/min/1.73m2,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865
18、-870.,中国专家共识：磺脲类在慢性肾脏病患者的应用,注： 深蓝箭头表示无需减量 浅色箭头表示减量 虚线箭头表示用药经验有限。,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,格列吡嗪 GFR60，无需调整剂量 GFR 30-59，减量 GFR30，禁用,格列喹酮 GFR 30，无需调整剂量 GFR 15-29，证据有限，谨慎使用 GFR 15，禁用,格列本脲 GFR60，可以使用 GFR60 ，禁用,格列美脲 GFR 60，无需调整剂量 GFR 45-59，减量 GFR 45，禁用,格列齐特 GFR 60，无需调整剂量 GFR 45-59，减
19、量 GFR 30-44，证据有限，谨慎使用 GFR 30，禁用,中国专家共识：磺脲类在慢性肾脏病患者的应用,GFR单位： mL/min/1.73m2,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,注： 深蓝箭头表示无需减量 浅色箭头表示减量 虚线箭头表示用药经验有限。,中国专家共识：格列奈类在慢性肾脏病患者的应用,那格列奈 GFR45，无需调整剂量 GFR 15-44，减量 GFR15，禁用,瑞格列奈 CKD患者可以使用，无需调整剂量,GFR单位： mL/min/1.73m2,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21
20、(10):865-870.,注： 深蓝箭头表示无需减量 浅色箭头表示减量 虚线箭头表示用药经验有限。,中国专家共识：噻唑烷二酮类在慢性肾脏病患者的应用,可导致多种不良反应1 : 心衰，骨折，膀胱癌 2010年，罗格列酮被欧洲药监局、美国食品药物管理局及中国药监部门勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用 吡格列酮： GFR45，无需调整剂量 GFR45，证据有限，谨慎使用,1.Hamilton CA, et al. J Ren Care. 2012;38 Suppl 1:59-66.2. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,GFR单位：
21、 mL/min/1.73m2,注： 深蓝箭头表示无需减量 浅色箭头表示减量 虚线箭头表示用药经验有限。,中国专家共识糖苷酶抑制剂在慢性肾脏病患者的应用,阿卡波糖的生物利用度为34%，其代谢产物经肾清除糖苷酶抑制剂在肾损害患者体内潴留，FDA建议在血肌酐2mg/dL的患者禁用阿卡波糖：GFR 30，无需调整剂量GFR 30，禁用,伏格列波糖：GFR 30，无需调整剂量GFR 30，禁用,GFR单位： mL/min/1.73m2,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,中国专家共识DPP-4抑制剂在慢性肾脏病患者的应用,中国医师协会内分泌代谢
22、科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,维格列汀 GFR 50，无需调整剂量 GFR 50，禁用,利格列汀 GFR 15，无需调整剂量 GFR 15，慎用(用药经验有限),中国专家共识DPP-4抑制剂在慢性肾脏病患者的应用,西格列汀 GFR 50，无需调整剂量 GFR 30-49，剂量降至50mg/日 GFR 30 ，剂量降至25mg/日(证据有限，谨慎使用),沙格列汀 GFR 50，无需调整剂量 GFR 30-50，剂量减半 GFR 30，禁用,GFR单位： mL/min/1.73m2,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(1
23、0):865-870.,中国专家共识：瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程应用的口服降糖药,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性肾脏病,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,CKD，慢性肾脏病； GFR单位：ml/min/1.73m2,2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用,注： 表示无需减量， 表示减量， 表示减量且经验有限， 表示用药经验有限,Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13629.,2013年加拿大糖尿病学会指南：在慢性肾脏病患者
24、中瑞格列奈可全程安全使用,Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1:S61-8.,CKD，慢性肾脏病； GFR单位：ml/min/1.73m2,肾内科医生选择口服降糖药物的处方比例,结果显示：对于肾功能损害的T2DM患者，肾内科医师选择瑞格列奈比例最高,del Pozo-Fernndez C, et al. Nefrologia. 2012;32(3):367-73.,在T2DM合并慢性肾脏病患者中，临床医生倾向使用瑞格列奈,del Pozo-Fernndez C, et al. Nefrologia. 2012;32(3):367-73.,药物使用比例(%),总结,T2DM合并CKD患者降糖达标过程中存在一些困惑与障碍目前多数的T2DM合并CKD患者的降糖药物使用并不规范，会增加低血糖风险、降低达标率T2DM合并CKD患者应遵循指南，规范使用口服降糖药中国专家共识、瑞士及加拿大糖尿病指南中，瑞格列奈均可全程安全用于T2DM合并CKD患者在T2DM合并CKD患者中，临床医生倾向使用瑞格列奈,谢谢,
