1、更年期综合症的药物治疗,重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室张成志,2,流行病学资料,据世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。在中国，50岁以上的妇女已达到1.2亿，预计到2030年，将增加到2.8亿。许多妇女将有1/41/3的生命时期在绝经后度过，由此而引发的健康问题日益受到关注。,3,妇女围绝经期(更年期）的时间,40岁后月经开始不规律或出现更年期症状,月经停止 1 年,月经开始不规律或出现更年期症状,最后一次月经,绝经后一年内,绝经过渡期,绝经,绝经期,围绝经期,绝经后期,绝经后的生命时期,围绝经期的有关变化,四个经典的
2、关联步骤： 卵巢形态改变； 内分泌变化； 靶组织改变； 相应的临床症状 求医 卵巢的衰老：形态改变 + 功能衰退 下丘脑和垂体功能退化H-P-O-A失调,围绝经期的内分泌变化,首先：孕激素相对不足 绝对不足随之： E FSH 、LH (FSH/LH1)老年期：E低水平, FSH、LH略有下降,围绝经期的内分泌变化,1卵巢: 体积缩小, 皮质变薄，卵泡减少， 成熟发生障碍, 不再排卵2性激素:P水平极低。E低水平, 以雌酮为主 卵巢间质虽能分泌A, 由于卵巢内缺乏芳香化酶, 不能转化为雌激素。雌酮主要来自肾上腺皮质的雄烯二 酮。E1/E21,围绝经期的内分泌变化,3促性腺激素: FSH 、LH
3、，绝经后23 年达高峰,约持续10年,至老年期4催乳激素：E抑制下丘脑分泌催乳激素 抑制因子（PIF）, 使催乳激素 浓度升高。E 下丘脑分泌 PIF 催乳激素,围绝经期的内分泌变化,5促性腺素释放激素: 绝经后GnRH 与LH 相平行。反映下丘脑与垂体间的功能保持良好。6 抑制素：绝经期浓度下降较E2早且明显，能更为敏感的反映卵巢功能的衰退。,临床表现,1.月经紊乱：周期不规律，经量经期不一2.全身症状： （1）潮热、出汗（80%）：为突出症状。E， 内啡肽，ACTH（潮热） （2）精神、神经症状: 情绪不稳定，不 能自我控制。失眠、记忆 力减退、注意力不集中。 Alzheimer 痴呆症,
4、临床表现,3.泌尿、生殖道的改变: 外阴萎缩、阴道干燥、弹性减退；尿路感 染、尿失禁、膀胱炎；子宫及卵巢萎缩； 乳房萎缩、下垂。 4.心血管系统疾病: 血胆固醇 、脂蛋白 高密度低密度脂蛋白 动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中,临床表现,5.骨质疏松 骨质吸收 生成 骨质丢失， 易发生骨折 原因： E1）E促进甲状腺分泌降钙素 降钙素是骨质吸收 抑制物，E 使骨质吸收增加。2）甲状旁腺激素（PTH）促进骨质吸收 绝经后由 于甲状旁腺功能亢进，或由于E 使骨骼对PTH 的敏感性增强，导致骨质吸收增加。,12,概念,更年期 卵巢功能开始衰退至完全消失的一段过渡时期。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主要的
5、特征是绝经，主要的生理变化是卵巢功能的下降。年龄：45-55岁。更年期综合征妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状,“围绝经期应该被看成是一种激素缺乏状态”,Kim W. Endocninolgy of menopauseEditor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,140,130,120,100,80,60,
6、40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),围绝经期,雌二醇,绝经后期,FSH,雌酮,围绝经期的治疗措施,良好的生活方式,健康饮食蔬菜和水果、粗粮低脂食物：脂肪总摄入量总摄入能量的30%，总胆固醇危险时，即可继续给予HRT,HRT的常用药物及其剂量,表1 雌激素各种制剂一,雌激素,表1 雌激素各种制剂,表1 雌激素各种制剂,表1 雌激素各种制剂,表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,口服：疗
7、效肯定，为主要途径。 缺点：肝脏损害 口服制剂血浆E1浓度E2浓度胃肠道外途径： 阴道塞药：局部作用强，E 易进入体循环 经皮给药：雌激素水平恒定，方法简便 皮下埋藏：作用维持时间长，去除困难,HRT的常用药物及其剂量,绕过肝首过效应血E2浓度 血E1浓度,阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的症状局部用药仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药23次,局部雌激素的应用,局部用药注意事项不经阴道黏膜吸收的雌激素（如普罗雌烯阴道片和乳膏），理论
8、上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期(1年)应用的全身安全性现有证据表明，短期(3个月内)局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素结合雌激素软膏(活性成分：0.625 mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1 mg/g)治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素，但同样尚无资料提示长期(1年)局部应用的全身安全性,局部雌激素的应用,局部用药注意事项目前，尚无充足的研究结果推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此，长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状时，需要在密切监护下加用孕激素,局部雌激素的
9、应用,添加孕激素的原则有子宫：雌激素增加子宫内膜癌发生风险，应加用孕激素已切除子宫：不必加用孕激素在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于1014 d含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素补充治疗的安全性，尚无充分资料证实,HRT的常用药物及其剂量,天然孕激素自然界中固有的,合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,孕激素分类,17 -羟孕酮,17-螺内酯,醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 甲基炔诺酮 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮地诺孕素,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,炔诺酮 烯丙雌
10、醇双乙酸炔诺醇 利奈孕酮异炔诺酮,黄体酮,黄体酮衍生物 美屈孕酮,逆转孕酮 地屈孕酮,19-去甲基睾酮,屈螺酮,雌烷,孕激素选择的原则,对子宫内膜良好保护作用对心血管系统具有中性效应其他益处：抗雄不增加体重对乳腺的影响小,孕激素研究进展,某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少4年，甚至可达8年,7-甲基异炔诺酮其他名称：替勃龙、利维爱、紫竹爱维2.5mg/片在体内代谢后具有雌、孕和雄三种激素的活性其在
11、子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素,HRT的常用药物及其剂量,HRT治疗方案选择,单用孕激素,单独孕激素治疗：用于绝经过渡期 月经失调，无其它症状者月经频发：周期服用孕激素或口服避孕药。月经稀发或闭经：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕药者可继续使用。,HRT治疗方案选择,单用孕激素,单独雌激素治疗：子宫切除者，有绝经综合征，经激素测定缺少雌激素者。用法可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量口服结合雌激素(倍美力)0.30.45 mg/d 戊酸雌二醇片(补佳乐)0.51 mg/d 替勃龙(利维爱)1.25 mg/d经皮每日释放17-雌二醇25g
12、或等量制剂,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不能撤退出血者,雌孕激素周期治疗复方制剂克龄蒙芬吗通雌孕激素周期治疗,周期用药方案,周期复方制剂芬吗通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇12mg或结合雌激素0.30.625mg/日，连续2128天，其中后1014天加用地屈孕酮1020mg或微粒化黄体酮200mg或安宫黄体酮4mg,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，已经绝经，且不希望来月经,连续联合用药方案,
13、安今益：每片含17雌二醇1mg与屈螺酮2mg复方制剂用法：每天一片，连续使用，不间断特点：有抗雄激素及抗盐皮质激素活性 通过对抗RAAS系统，能减少水钠潴留，降低血压，额外心血管获益.,连续联合用药方案,戊酸雌二醇12mg或结合雌激素0.30.625mg/日，同时加用地屈孕酮5mg或微粒化黄体酮50100mg或安宫黄体酮2mg/日,选择性激素受体调节剂替勃龙（利维爱）：17异炔诺酮用法：2.5mg-1.25mg/d 连续口服特点：不需要加孕激素 本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄，孕，雌三种活性,各种HRT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,C 连续联合法,1,2,3,4,5,6,7,8,
14、9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,骨质疏松症的预防和治疗,HRT：目前世界公认的重要措施治疗：HRT+钙剂1）HRT: 推荐使用510年2）钙剂: 我国推荐 800mg/日3）维生素D: 400500IU/日4）降钙素：鲑降钙素 100IU q.d或q.o.d，逐渐减量5）双磷酸盐类：氯甲双磷酸盐类 400800mg/日,HRT潜在风险与最新的认识,一、HRT与乳癌,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺
15、癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会,HRT与乳腺癌,使用5年内，无增加5年以上可能增加的绝对值小于0.1，在医学副作用发生方面属“罕见”不同孕激素和雌激素有不同,不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同影响,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58.,*,*,*,*,*,MCF-7细胞系, 孵育144h, 10-6M
16、孕激素; 细胞凋亡/增殖比1 细胞凋亡,更多增殖,更多凋亡,二、HRT与子宫内膜癌的关系,单一雌激素对子宫内膜有刺激作用E+P对子宫内膜有保护作用宫内给孕激素对内膜有一定优势含低剂量的E+P对内膜影响小，出血少,三、HRT与心血管事件、血栓及卒中,心血管疾病,有证据表明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续（通常被作为“时间窗”），对心血管则具有保护作用激素治疗可以显著降低糖尿病风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素（如高血脂和代谢综合征）也有积极的作用,IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone t
17、herapy.CLIMACTERIC2007;10:181194,Salpeter S R et al.t J Gen Intern Med 2004;19:791-804.,时间窗,时间窗：何时一级预防？,HRT,附壁血栓,未行HRT治疗,早期HRT治疗,晚期HRT治疗,HRT,3545岁,4555岁,5565岁,65岁,Lobo R. Workshop on HRT, International Menopause Society, Vienna, 2 December 2003,雌激素补充在绝经早期的重要意义,心血管事件和血栓的发病与年龄、肥胖呈正相关60岁以前用HRT血栓风险小不同途径用药如非口服使用雌激素（皮贴或阴道用）比口服安全，没有首过效应，局部症状能改善，长期用药尚待随访。替勃龙不会或很少增加血栓风险雌激素与不同孕激素配伍栓塞风险是不同的,HRT与卒中,卒中发生的危险性与年龄有关 60岁用HRT增加卒中风险 低剂量E+P或极低剂量安全性高,随访及调整用药,应用HRT至少一年要进行一次随访 包括：体检，家族史，相关实验室和影像学 检查； 与病人进行生活方式、预防及合并其他代谢性疾病策略讨论； 酌情乳腺钼钯及细胞学检测。,HRT使用时限,目前没有理由限制时间。续用HRT应充分知情同意，医患双方审慎决定。根据患者特殊目的，对后续风险和收益来客观评估。,谢谢！,
