1、痤疮的药物治疗评价,郝飞,国内痤疮流行病学,1125岁的青少年发病率达80%以上 2535岁的青年人发病率达15%以上 认为需要接受治疗的患者占46% 痤疮患者占皮肤科门诊量10%左右,痤疮治疗目前面临的问题how to treat acne?,发生率不断上升，缺乏稳定持久的疗法；病因复杂，发病机制不十分清楚；传统疗法面临挑战：抗生素耐药性? 维酸不良反应? 性激素疗法?,痤疮的基本病变,痤疮的发病机制十分复杂,1,1. Abnormal Keratinization and Desquamation,2,2. Increased Sebum Production,3,3. Prolifera
2、tion of Cutaneous Organisms,4,4. Inflammation,痤疮发病四步曲,粉 刺 形 成,皮脂腺导管角化,皮脂过度分泌,痤疮 发生于毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病,痤疮丙酸杆菌生长,痤疮炎症形成,痤疮发病始环节核心 靶器官的高反应性,血中雄激素水平与病变程度不平衡；痤疮病变的分布特征；有家族发病倾向；国外已发现多条痤疮发病相关基因(？),毛囊皮脂腺导管角化异常的机理,脂质的改变 角鲨烯特别是其氧化物能引起粉刺的形成 亚油酸浓度降低 局部维生素A缺乏细胞因子的作用急性导管阻闭的触发因素,毛囊皮脂腺导管可能受雄激素的控制，在导管与腺体上均发现有雄激素受体，又发现型5
3、- 还原酶存在于毛囊皮脂腺导内，它能使睾酮转化成二氢睾酮（），提示它能影响导管的角化过程。,P.acne,多形核白细胞,P.acne与痤疮炎症形成的关系,炎症反应形成的因素,痤疮丙酸杆菌(P.acne)定植，繁殖；游离脂肪酸水平增加；化学趋化物质释放免疫反应,痤疮临床分类分级,痤疮的临床表现及进程,皮脂腺毛囊,微 粉 刺,白头粉刺,黑头粉刺,囊 肿,修复,长期或永久性皮损,丘 疹,脓 疱,结 节,粉刺,炎症,炎症加重,愈合,临床分级,I 级,II、III级,IV级,寻常痤疮国际改良分类法,级别 临床表现轻度（I级）粉刺为主，少量丘疹和脓疱，总病灶数少于30。中度（II级）有粉刺，并有中等数量的
4、丘疹和脓疱，总病灶数在3150之间。 （III级）大量丘疹和脓疱，偶见大的炎性皮损；分布广泛，总病灶数在51100之间，结节少于3个。重度（IV级）结节/囊肿性痤疮或聚合性痤疮，伴有疼痛并形成囊肿，病灶数多于100个，结节/囊肿多于3个。,痤疮的分类,内源性痤疮外源性痤疮接触性痤疮儿童痤疮痤疮样发疹,内源性痤疮,寻常性痤疮（acne vulgaris）聚合性痤疮（acne conglobata）化脓性汗腺炎（hydradenitis suppurativa）暴发性痤疮（acne fulminans）面部脓皮病（pyoderma faciale.）高雄激素痤疮多囊卵巢综合征（polycystic
5、 ovary syndrome）迟发或持久性痤疮(post adolenscent acne),外源性痤疮,表皮剥脱性痤疮（acne excorisae）机械性痤疮（acne mechanica）热带痤疮（acne tropicalis）夏季痤疮（acne aestivalis）Favre-Recouchot综合征（伴有囊肿、黑头粉刺的结节性弹性组织样变性病）药物诱发痤疮（drug-induced acne） 皮质类固醇痤疮（steriod acne）,接触性痤疮,化妆品性痤疮（acne cosmetica）发油剂痤疮（pomade acne ）职业性痤疮（occupational acne）
6、去污剂痤疮（detergent acne）,儿童痤疮,新生儿痤疮（neonatal acne）婴儿痤疮（infantile acne)儿童痤疮,痤疮样发疹,酒渣鼻（rosacea）口周皮炎（perioral dermatitis）项部瘢痕性痤疮（acne keloidalis nuchae ）革兰阴性毛囊炎（ gram-negative folliculitis）毛囊闭锁性三联征（follicular occulusion triad),原发性痤疮与继发性痤疮鉴别诊断,寻常痤疮治疗的分级处理,痤疮的基本损害,闭合粉刺,开放粉刺,微粉刺,痤疮的治疗原则,皮脂腺肥大高皮脂分泌率,角化异常形成粉刺,
7、炎症损害,瘢痕形成,维甲酸,P.acne移位胞外酶免疫反应,治疗的选择,治疗的方法要以痤疮的发病机制为基础；治疗的选择要以痤疮的程度（分级）为依据；治疗的理念要以个体状况为根本。,外用维甲酸制剂,维胺酯霜0.025%维酸霜0.1%阿达帕林凝胶0.05%或0.1%他扎罗汀,是一种乙炔化维A酸类似物，为最新型的第三代维A酸类药物。,乐为（0.1%他扎罗汀乳膏）,开发背景,最早与美国眼力健公司开发研制。0.05%及0.1%的他扎罗汀乳膏于2000年9月由美国FDA批准上市，适应症是斑块型银屑病。2001年10月美国FDA又批准0.1%的他扎罗汀乳膏用于治疗寻常型痤疮。2005年重庆华邦制药公司完成本
8、品国产化，适应症为银屑病和寻常型痤疮，商品名为：乐为。,药代动力学特点,透皮吸收少 小于1被吸收入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用药物在血液中代谢迅速 在血液中代谢成水溶性的亚砜，砜；半衰期为1718小时。他扎罗汀酸与血浆蛋白结合率大于99，在脂肪中无蓄积。排泄迅速 体外放射线标记显示，用药23天尿检阴性，粪便清除高峰为25天，7天药物全部清除体外。,他扎罗汀高受体选择性,他扎罗汀是一种外用合成维A酸分子他扎罗汀不与任何维A酸X受体（RXRs）结合其酸性代谢物（他扎罗汀酸）具有RARs相对较弱的选择性（ RAR-b RAR-g RAR-a）他扎罗汀选择性地作用于人皮肤占优势的RAR-g 限制
9、其广泛药理作用高受体选择性，生物学介导途径专一，避免广泛的药理作用，减少副作用。 降低维A酸类药物的毒性,痤疮治疗机理主要作用机制调节、减轻痤疮角化异常导致的毛囊皮脂腺堵塞溶解粉刺防止新的粉刺形成间接防止阻止炎性痤疮的形成次要机制直接抗炎作用抑制白细胞活性抑制早期炎症因子和介质的释放,他扎罗汀治疗痤疮作用机制,他扎罗汀国外临床应用情况(痤疮),痤疮的优化治疗方案非炎症性痤疮：首选他扎罗汀单一治疗炎症性痤疮：他扎罗汀联合用药痤疮的短时接触治疗 每晚一次0.1%他扎罗汀乳膏治疗，有效率64%,他扎罗汀国外临床应用情况(痤疮),用于治疗轻中度寻常型痤疮0.1%他扎罗汀每晚一次，12周，与达芙文、维A
10、酸相比较局部刺激反应： 维A酸他扎罗汀达芙文联合治疗 与克林霉素合用： 疗效优于单用他扎罗汀 与红霉素/过氧化苯甲酰合用： 疗效明显优于其他方法,78%,52%,49%,用于治疗轻中度寻常型痤疮疗效对比,他扎罗汀国内临床应用情况(痤疮),乐为与0.1阿达帕林凝胶治疗痤疮疗效比较,P0.05,他扎罗汀国内临床应用情况(痤疮),乐为与0.1阿达帕林凝胶治疗痤疮不良反应比较,P0.05,不良反应主要为用药部位的轻度中度局部刺激，如红斑，脱屑，干燥，灼烧及瘙痒。患者一般都能耐受。,他扎罗汀治疗痤疮疗效,他扎罗汀乳膏与赋形剂治疗痤疮疗效比较 N=411,P0.05,他扎罗汀治疗痤疮疗效,他扎罗汀非炎性皮
11、损数（个）,P0.05,P0.05,炎性皮损数（个）,他扎罗汀治疗痤疮疗效,他扎罗汀治疗痤疮的安全性,P0.05,不良反应主要为用药部位的轻度中度局部刺激，如红斑，脱屑，干燥，灼烧及瘙痒。患者一般都能耐受。,他扎罗汀与0.1阿达帕林凝胶治疗痤疮不良反应比较,1)外用他扎罗汀系统吸收率低，无广泛的药理作用 动物试验中，外用2040倍于临床剂量的他扎罗汀 乳膏对试验动物的神经系统，心血管系统和呼吸系 统均无明显影响2)无全身毒性反应,无光毒性及光变态反应,无光敏感 性,无皮肤过敏性3)外用他扎罗汀乳膏的不良反应主要为用药部位的轻 中度局部刺激,如红斑,脱屑,干燥,灼痛及瘙痒.这 些反应与用药剂量有
12、关,不持久,可耐受,他扎罗汀安全性高,痤疮的短时接触疗法：5分钟治痤疮,治疗4周后三组间不良反应无明显差别,T+T组和T+V组疗效明显优于V+V组,T+T组和T+V组疗效无明显差异,T+T组: 0.1%他扎罗汀乳膏,早晚各1次T+V组: 0.1%他扎罗汀乳膏(晚间用) 赋形剂(早上用),各1次/天V+V组: 赋形剂,早晚各1次用药时间:0.55分钟疗程:12周,痤疮的短时接触疗法：5分钟治痤疮,疗效观察（12周结束时）T+T组：64%T+V组：61%V+V组：15%T+T组与TV组无显著差别结论：0.1%他扎罗汀乳膏采用 5分钟短时 接触疗法治疗痤疮是一种安全有效的 新方法,T+T组,T+V组
13、,V+V组,T+T组: 痤疮明显好转, 治疗成功率64%. 皮损减少率: 非炎性皮损46%, 炎性皮损38%.,T+V组: 痤疮明显好转, 治疗成功率61%. 皮损减少率: 非炎性皮损41%, 炎性皮损34%.,V+V组: 痤疮无明显好转, 治疗成功率15%.皮损减少率: 非炎性皮损2%, 炎性皮损9%.,典型病例2,晚间睡前用药温水洗净面部，皮肤干爽后，取少量乳膏(2mg/cm2)，均匀涂于皮损处至看不到药物(避免接触正常皮肤，包括眼睑、粘膜),接触序贯疗法（每晚一次）第1周：用药约0.5小时后洗掉第2周：用药约1小时后洗掉第3周起：用药至晨起洗掉,短时接触疗法（每晚一次）睡前用药，不超过5
14、分钟，之后洗掉,用药后洗手，清洁非治疗区域使用润肤霜有助于减少维A酸反应白天应使用防晒霜以避免皮肤被晒黑（SPF15，PA）大剂量使用不会加快病情的好转，反而会导致更多的不良反应推荐连续使用12周,他扎罗汀推荐使用方法,注 意 事 项,孕妇、哺乳期妇女及近期有生育愿望的妇女禁用。对本品或其他维A酸类药物过敏者禁用。育龄期女性应在用药前，治疗期间及停药后6个月内避孕。避免药物与眼睛、口腔和粘膜接触，尽量避免药物与正常皮肤接触。如与眼接触，应用水彻底冲洗。如出现瘙痒等皮肤刺激作用，尽量不要搔抓，可涂少量润肤剂；严重时建议患者停用或隔天使用一次。不宜用于急性湿疹类皮肤病。治疗期间，避免在阳光下过多暴
15、露，并使用SPF15的防晒霜。,外用抗生素制剂,克林霉素（缓和）烟酰胺（缓和）壬二酸霜（刺激）过氧苯甲酰（抗菌作用）四环素（耐药）红霉素（耐药）硫磺制剂,口服维甲酸,异维酸胶丸 10mg bid-tid维胺酯胶囊 25mg-50mg tid,口服抗微生物药物,红霉素类（红霉素、克拉霉素等）四环素类（四环素、美满霉素等）联合抗菌（红霉素；红霉素甲硝唑）利福平,痤疮抗炎治疗药物,抗生素（四环素红霉素）维甲酸（异维酸维胺酯）氨苯砜皮质类固醇（10-15mg，每日晨服）,抗雄激素药物治疗,安体舒通：双氢睾酮抑制剂，200mg/天，3个月（不推荐男性）醋酸环丙孕酮：双重作用，阻滞+抑制排卵，在欧洲使用2
16、0年。数月后皮脂抑制达75%（禁用男性）Diane（醋酸环丙孕酮+乙炔雌醇）：50-100mg/天服用3-6个月后有75-90%的患者改善（禁用男性）。（达英35炔雌醇环丙孕酮）,抗雄激素药物治疗,氟他安（用于治疗前例腺癌）：250mg Bid，与口服避孕药合用。西咪替丁（0.2,每日3 次):有弱的抗雄激素作用，此药与二氢睾酮竞争雄激素受体丹参酮:有抗雄激素作用和温和的雌激素作用，每日3 次，每次4片。糖皮质激素（每天睡前强的松2.5-5mg或地塞米松 0.25 - 0.75mg ）,中医中药肺经蕴热证,主要表现为粉刺初起,红肿疼痛,面部瘙痒,可有口干,小便黄,大便干燥,舌红苔黄,脉象浮数.
17、治疗以清肺凉血为主,常用的方剂是枇粑清肺饮, 主要药物有:枇粑叶,桑白皮,知母,黄芩,银花,赤勺,生地,生石膏,生甘草等.,中医中药脾胃湿热证,主要表现为粉刺此起彼伏,连绵不断,可以挤出黄白色碎米粒样脂栓,或有脓液,颜面出油光亮,拌口臭口苦,食欲时好时坏,大便粘滞不爽,舌红苔黄腻,脉弦数.治疗以清利湿热为主,常用的方剂是芩连平胃散,主要药物有:黄连,黄芩,白术,厚朴,蛇舌草,茵陈,六一散,生甘草等.,中医中药血瘀痰凝证,主要表现为痤疮日久,质地坚硬难消,触压有疼痛感,或者颜面凹凸如橘子皮,女性可有月经量少,痛经,经期痤疮加重等症状,舌暗苔薄,脉涩.此型多见于长期的慢性痤疮患者.治疗以活血化痰,软坚散结为主,常用的方剂是大黄蛰虫散,主要的药物有:大黄,蛰虫,水蛭,蛇舌草,桃仁,红花,益母草,陈皮,白术,生甘草等.海藻玉壶汤主要的药物有当归、赤芍、桃仁、红花各，昆布、海藻、炒三棱、夏枯草、陈皮、制半夏各，益母草、金银花等,成功治疗的要素,根据痤疮的不同类型及轻、中、重的分级选择正确的有针对性的治疗方案。根据各种症状给药要全面，药量要充足，疗程要足够，并向患者详细说明用药的方法、用药的注意事项及如何减药与维持治疗。不要滥用药，以免引起不必要的不良反应。,
