1、,DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科 姜文奇淋巴瘤治疗研究中心,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，
2、具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋
3、巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴
4、瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4
5、阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,截止10
6、年8月NHL-B亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,Major subtypes , SYSUCC,DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 %NK/T 5.8 %FL 5 %MCL 2.7 %total 71.6 %,NHL 诊断,体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检 (最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in On
7、cology. v.2. 2006.,诊断性活检,是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、C
8、D5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,1.弥漫大B细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,最常见的成人NHL，占所有NHL的3040%发病率无明显地域差异中位发病年龄5060岁结外器官受侵占40%病程为侵袭性，约50可治愈,预后因素,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The
9、 International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年OS年龄60 (%),5年OS年龄60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,DLBCL: 基因表达与预后,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组,DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N En
10、gl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type 3,Germinal-centerB-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of geneexpression,Low,免疫组化方法鉴别B细胞起源流程,DLBCL: 可治愈的疾病,Overall Survival,Zucca, IOSI database 2009,根据不同的临床指标治疗选择,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,低危预后良好,低危预后良好,年轻高危,老
11、年,60岁,60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,试验设计,CD20+DLBCL18-60岁IPI 0、1II-IV期、伴有巨块病灶的I期,随机化,6CHOP样+30-40Gy（巨块型）,6CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）,缓解率#,完全缓解（CR/CRu）,疾病进展（PD）,（Fisher精确检验）,（Fisher精确检验）,#：可评价的病例,化疗（n=218）,R-化疗（n=226）,至治疗失败时间,无治疗失败生存率,中位观察期：21个月,至治疗失败时间（月）,R-化疗,化疗,总生存,总生存率,总生存期（月）,中位观察期：21个月,R-化疗,化疗,各新型风险
12、组的TTF,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,和/或巨块型,无治疗失败生存率,至治疗失败时间（月）,各新型风险组的总生存,总生存率,R-化疗：,非巨块型,R-化疗：,或巨块型,总生存期（月）,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,治疗组,非巨块型,或巨块型,低危预后良好,低危预后良好,年轻高危,老年,是否应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效？,岁,岁,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计,CHOP,R,R,Stage I/
13、IIaaIPI=0无包块18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 75,+ / - 放疗 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究设计,+ / - 放疗 Bulk / E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21VS 6RCHOP14,CHOEP-14+R 或 HDT (Me
14、gaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究,背景:传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究终点:主要终点：EFS次要终点：PFS，OS，安全性,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,随访,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,MegaCHOEP-21 4,CHOEP-14,Schmitz et al. Blood 2009 114
15、: Abstract 404.,研究结果,已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 48岁. 中位观察29月.,p =0.211,p = 0.05,p = 0.142,p = 0.119,2009 ESMO Clinical Recommendation,年轻低危（IPI=0,1)推荐方案： 8R + CHOP14,年轻高危（IPI2)推荐方案： 8R + CHOP14,小 结,MInT证实: R+CHOP要比CHOP好;60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1 .4
16、mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1强的松 40mg/m2 p.o. days 15,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL (GELA研究) :试验设计,100806040200,R+CHOP（n=202）,CHOP（n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP
17、组的CR/CRu显著优于CHOP组,8R+CHOP显著提高完全缓解率,CR+CRu（%）,8R+CHOP显著提高无事件生存,随访10年时，8R+CHOP使EFS提高79%,8R+CHOP显著提高总生存,随访10年时，8R+CHOP使OS提高55%,8R+CHOP显著提高CR患者的无病生存,随访10年时，8R+CHOP使DFS提高49%,8R+CHOP 和8CHOP 的安全性相似,3或4级不良事件发生率1,8R+CHOP,8CHOP,发生率（%）,0,10,20,30,40,50,发热,感染,粘膜炎,肝毒性,心脏毒性,神经毒性,肾毒性,肺毒性,便秘,脱发,其他毒性,2%,5%,12%,20%,2
18、%,3%,3%,5%,8%,8%,5%,9%,2%,1%,8%,10%,5%,2%,39%,45%,20%,25%,2%,美罗华疗程数是否应该与化疗疗程数一样?,1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外),8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外),6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华,8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计,美罗华给药时间:1,15,29
19、,43,57,71,85,99,完全缓解率* (%),100500,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14显著改善完全缓解率,8R+6CHOP14组的CR达78%,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,8R+6CHOP14显著改善无事件生存,无事件生存率（%）,无事件生存期（月）,8R+6CHOP14组的3年EFS提高了41,*与6CHOP14治疗组相比，P60岁,IPI=0非巨块型,IPI=1或巨块型,IPI2,关 键 内 容,8疗程美罗华联合CHOP 显示长期生存优势 为患者提供最佳治愈机会。,2 .滤 泡 性 淋 巴 瘤,内 容,1、FL的诱导治疗2、FL的维持
20、治疗 EORTC 20981 美罗华维持治疗复发FL PRIMA研究 美罗华维持治疗初治FL3、总结,Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588,患者 (%),198719961976198619601975,5-year80%10-year 60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,中位生存 11年!,滤泡性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福大学回顾(19601996),美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2005; 23
21、:84478452.2. British Columbia Cancer Agency data.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,BCCA data,R-CHOPR-FNDR-CVPR-Chlorambucil,FL维持的目的,改善反应的程度 (PR CR)持续缓解并延缓疾病进展延长治疗间期直至下次治疗延长总生存,利妥昔单抗维持治疗复发、耐药滤泡性FL：EORTC 20981 III期随机化国际研究的长期结果,van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea
22、L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, van t Veer M, Vranovsky A, Holte H, Hagenbeek A,J Clin Oncol 2010 May 3 ePub ahead of print.,RANDOMISE,CHOP q21dmax. 6 cycles,R-CHOP q21dmax. 6 cycles,RANDOMISE,观察,8 x 利妥昔单抗375 mg/m2 每3月1次，持续2年,CRPR,复发/难治FL,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of
23、print.,CR = 完全反应 PR = 部分反应CHOP = 环磷酰胺 阿霉素, 长春新碱, 强的松,EORTC 20981: 利妥昔单抗维持 vs 观察,治疗复发FL,利妥昔单抗维持治疗可延长复发FL的PFS,利妥昔单抗维持中位: 3.7年,观察中位: 1.3年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR, 0.55 p 2.4 years,PFS (%),van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,PFS (%),CHOP诱导,HR, 0.37p 0.001,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4
24、,5,6,7,HR, 0.69p = 0.043,8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,R-CHOP诱导,80,60,40,20,0,100,Time (years),中位 3.1 years,中位1 year,中位4.4 years,中位1.9 years,Time (years),van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可延长PFS,中位4.4 years,中位1.2 years,HR, 0.48p = 0.003,80,60,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,HR,
25、0.58p = 0.0006,8,中位3.4 years,中位1.3 years,0,1,2,3,4,5,6,7,8,80,60,40,20,0,100,Time (years),Time (years),CR后,PR后,PFS (%),40,20,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可延长PFS,风险患者数,利妥昔单抗维持 74.3%,观察64.7%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR = 0.70p = 0.07,5 years,100806040200,Time (ye
26、ars),总生存率 (%),HR = Hazard ratio,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,第二次随机化后的总生存,EORTC 20981 长期随访: 总结,利妥昔单抗在主要研究终点，6年随访的PFS方面呈现持续的优越性在所有患者中在所有亚组中 (CHOP后, R-CHOP后, CR和PR后)尽管5年的OS获益已经不再具有统计学显著性差异，生存曲线仍非常清楚的分离,可期待进一步随访治疗期间安全性和耐受性良好。,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahe
27、ad of print.,尽管FL仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预后获得改善。既往的研究已证实，在如下FL患者中，继续接受利妥昔单抗维持治疗具有显著的临床益处：接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。PRIMA：一项随机III期国际协作研究：,Primary RItuximab and MAintenance (PRIMA研究)： 理论依据和研究背景,PRIMA：研究设计,PD/SD退出研究,利妥昔单
28、抗维持治疗375 mg/m2 每8周1次共2年,观察,CR/CRuPR,以1:1*的比例进行随机化,免疫化疗8 x 利妥昔单抗+8 x CVP or6 x CHOP or6 x FCM,无治疗史、高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤,诱导治疗,维持治疗,入组,* 对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。 两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。,中期分析时，达到主要终点：PFS,利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达50%,分层HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64p.0001,无进展生存期（月）,利妥昔单抗维持治疗N=505,观察N=513,6
29、,0,12,18,24,30,36,无进展生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,82%,66%,风险患者数,505,513,472,443,336,230,103,18,469,411,289,195,82,15,在所有被评价的重要亚组中，利妥昔单抗维持治疗均显示出益处,亚组,分类,95% CIs,HR *,N,1018,624394,216370431,76822228,721290,0.380.64,0.330.62,0.190.77,0.310.59,0.380.70,0.49,0.450.59,0.380.390.61,0.430.690.51,0.520.45,0.39
30、0.90,0.290.72,All, 60, 60,FLIPl = 2,FLIPl 1,FLIPl 3,R-CHOP,R-CVP,R-FCM,CR/CRu,PR,0,1,2,3,对诱导的反应,诱导化疗,FLIPl指数 (CRF),年龄,所有,倾向维持,倾向观察,危险率(HR),0.250.61,0.430.87,0.441.08,0.132.07,* Non-stratified analysisSalles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004.,各次要终点的结果均一致,513,505,487,447,327,218,87,15,483,
31、453,349,235,103,18,无事件生存期（月）,6,0,12,18,24,30,36,0,无事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,风险患者数,513,505,492,454,332,225,91,17,484,457,351,243,108,19,无事件生存期（月）,6,0,12,18,24,30,36,0,无事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,至下一次抗淋巴瘤治疗的时间,至下一次化疗的时间,HR = 0.61p = 0.0003,利妥昔单抗维持治疗,HR = 0.60p = 0.0011,利妥昔单抗维持治疗,观察,观察,维持期末的缓解率,* 在
32、观察组和维持治疗组中，未经评价或数据缺失的患者分别有16和22例 在维持治疗组中，未经评价的患者有2例,利妥昔单抗维持治疗 (n = 501),观察 (n = 508),利妥昔单抗维持治疗期间的安全性,52,37,任何不良事件,3/4级中性粒细胞减少,3/4级感染,2级感染,患者 (%),100,80,60,40,20,0,1,4,1,4,23,3/4级不良事件,1,35,22,16,PRIMA 小 结,既往无治疗史的FL患者，经化疗联合利妥昔单抗有效诱导后，继续接受为期2年的利妥昔单抗维持治疗，可显著改善PFS。在所有的重要亚组中，利妥昔单抗维持治疗均显示出益处。次要终点（包括EFS、TNL
33、T、TNCT和维持期末的ORR及CR率）显示了一致的改善。利妥昔单抗维持治疗的安全性、耐受性良好。经长期随访后，将明确利妥昔单抗维持治疗对患者总生存的影响。,维持治疗结论,美罗华维持治疗显著改善诱导治疗后的生存 美罗华维持治疗 使无进展生存机会提高1倍。 美罗华维持治疗 为所有亚组提供临床益处 美罗华维持治疗 进一步证实具有良好的安全性和耐受性 美罗华维持治疗 每2个月给药一次，直至2年,Chemo,8 x R,R-维持,Chemo,美罗华为基础的诱导和维持治疗为FL治疗提供了临床治愈的可能,PFS: 56 yrs,2.8 yrs,56 yrs,5 yrs,79 yrs?,?,PFS: 3 yrs, 2 yrs,Chemo,Chemo,8 x R,Chemo,R-维持,8 x R,R-维持,Chemo,结 论,美罗华化疗一线诱导治疗滤泡淋巴瘤 / DLBCL，改变临床疾病进程，提高总体生存益处美罗华维持治疗显著改善FL诱导治疗后的生存, 对DLBCL的价值值得进一步研究美罗华联合化疗一线诱导治疗美罗华维持治疗是滤泡淋巴瘤的整体治疗方法,
