1、抑郁症与认知功能障碍,主要内容,认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能,什么是认知功能,认知功能的定义1又称神经认知功能，是人脑对信息加工处理的能力，包括分别整合信息并对之进行加工处理，在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力认知功能的组成2词语流畅抽象/执行功能信息处理工作记忆学习延迟记忆运动功能,1. 张景崴. 中国民康医学. 2006;12(18):1048-9.2. 石川，于欣，吴尊友等. 中国心理卫生杂志，2005,19(5):343-346,认知功能的评估方法,研究者设计了许多神经心理学测验，用来测量各种不同的认知功能WSCT（威斯康
2、辛卡片分类测试）STROOP测验CPT（连续操作测验）CDT（钟面画测试）词语流畅测验各种记忆力测验数字符号测验Mackworth 钟表试验,主要内容,认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能,抑郁症认知功能障碍的生理基础,抑郁症患者的认知功能损害表现为脑功能的全面损害，尤为突出的是：以执行功能障碍为特征的额叶损害以记忆障碍为特征的颞叶损害,Veiel HO. J Clin Exp europsychol ,1997 ,19 :587-602,额叶,枕叶,颞叶,顶叶,国内学者发现重性抑郁障碍患者较为明显的认知功能损害有：注意障碍(STROOP C -
3、 W,算术,短时逻辑记忆) 瞬时和工作记忆障碍(算术,逻辑记忆,视觉再生) 眼-手协调运动障碍(WAIS操作测验、连线测验A、B) 空间知觉(木块拼图、TOH) 执行计划功能的认知灵活性(WCST 持续错误数、延线测验B) 干扰抑制(TOH、STROOP C - W、VF) 语言能力(VF),周茹英,刘协和.四川精神卫生,2002 , 15(1):4-7,认知功能障碍的表现国内研究,认知功能障碍的表现国外研究,Rose EJ等的研究发现，抑郁症除了情感症状 以外，还有以下认知功能障碍表现：执行功能障碍注意力下降、工作记忆下降、决策能力下降、计划能力 下降记忆障碍长期记忆下降、短期记忆下降精神运
4、动功能障碍 信息处理障碍,Rose EJ, Ebmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61,认知功能中的执行功能,执行功能是人类的高级认知功能，一般是指个体在实现某一特定目标时，以灵活、优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制Collette和Linden采用神经成像的方法将执行功能分解为四种基本成分：抑制（inhibition）、转换过程（shifting process）、刷新（updating）以及双任务协调（dual-task coordination）,罗琳琳等. 心理科学进展 2004;12(5):714722,
5、抑郁症的执行功能障碍,Paelecke-Habermann等的研究证明：严重抑郁症患者的执行功能损害严重,Paelecke-Habermann Y, Pohl J, Leplow B. J Affect Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35.,BADS:执行失调行为评价量表; RWT: Regensburger Word Fluency Test Span: 记忆广度,该研究还证明：严重抑郁症患者的注意力损害严重Stroop 测验中，抑郁症患者命名时间和干扰时间显著延长,Paelecke-Habermann Y, Pohl J, Leplow B. J Affect
6、Disord. 2005 Dec;89(1-3):125-35.,抑郁症的注意力障碍(1),抑郁症的注意力障碍(2),Koetsier等对52例抑郁患者和73例健康对照进行CPT检测发现，抑郁组反应时间、漏划及错划数都显著高于对照组，表明抑郁症患者存在注意力障碍,Koetsier GC, et al. Journal of Psychiatric Research , 2002, 36: 391397,未经治疗抑郁患者组与对照组CPT参数的比较,Rose EJ等的研究证明：严重抑郁症工作记忆损害严重用n-back实验评估工作记忆与对照组相比，抑郁症患者的反应时间均显著延长,Rose EJ, E
7、bmeier KP. J Affect Disord. 2006 Feb;90(2-3):149-61,反应时间(ms),抑郁症的工作记忆障碍,Ilsley 等对20名抑郁患者和20名健康人进行记忆测验，发现抑郁患者存在选择性回忆障碍，其回忆和再现过程受损,J.E. Ilsley, et al. Journal of Affective Disorders, 1995 ,35: l-9,抑郁症的记忆障碍,准确率(%),治疗了抑郁症患者的情绪障碍就意味着认知障碍也会同时得到缓解吗？,Koetsier 等的研究发现：经米帕明和氟伏沙明治疗 后，抑郁症患者的情感障碍均显著得到改善,HRSD汉密尔顿抑
8、郁量表 POMS心境状态量表 SRRS社会再适应评定量表 * P0.05; * P0.01; * P0.001,Koetsier GC , Volker AC , Tulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391397.,单纯缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害得到改善,在非用药期以及使用米帕明和氟伏沙明治疗后患者组的临床状况（平均数标准差）,非用药期,未治疗,治疗后,未治疗,治疗后,米帕明（n=19）,氟伏沙明（n=22）,（n=52）,但该研究还发现：米帕明和氟伏沙明治疗后，反映注意力的CPT测验成绩中，错划数并没有得到改善,
9、Koetsier GC , Volker AC , Tulen JH , et al . J Psychiatr Res. 2002 ; 36 (6) : 391397.,单纯缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害得到改善,抑郁症与认知功能障碍小结,抑郁症的认知功能障碍以执行功能障碍和记忆功能障碍为主抑郁症的认知功能障碍是独立于情感障碍而存在的，仅缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害也得到了缓解临床医生在治疗抑郁症患者时，有必要把认知功能纳入考虑范围,主要内容,认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能,抑郁症认知功能障碍神经生物学基础,中枢神经系统
10、多种神经递质及受体均参与认知功能的调节多巴胺(DA)Sigma1受体乙酰胆碱5-羟色胺(5-HT)去甲肾上腺素(NE)肾上腺素,Myhrer T. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87.Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6,多巴胺缺乏可引起认知功能损害,抑郁症动物模型发现，尾状核及伏隔核DA耗竭，DA激动剂能预防该状态发生动物研究还提示抑郁症由于DA能低下导致海马、额叶皮质突触的可塑性受损，从而出现认知功能损害,JAY TM
11、et al. Neurotox Res; 2004; 6(3): 233-244.,多巴胺能神经元分布,多巴胺与认知功能密切相关,Myhrer T在关于神经递质与认知功能的meta分析中的发现：多巴胺与学习、记忆等认知功能密切相关多种神经递质与记忆、学习等密切相关多巴胺对认知功能的作用较强谷氨酸、-氨基丁酸、多巴胺及乙酰胆碱对于认知功能的影响 (8193%) 显著高于5-羟色胺和去甲肾上腺素 (4855%),Myhrer T. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Mar;41(2-3):268-87.,补充多巴胺可改善认知功能,Jaime Kulisevsky, et
12、al. Movement Disorders Vol. 15, No. 4, 2000, pp. 613626,测试评分,左旋多巴不具有生物活性，需要在体内转化为多巴胺后才能发挥作用,*P0.001， #P0.05,Jaime Kulisevsky 等的研究发现：左旋多巴治疗可显著提高帕金森病患者的学习和记忆功能,Journal of Psychopharmacology, 19(1) (2005) 1220Schmitt JA, Kruizinga MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9,因此，能提高多巴胺水平的抗抑郁药可
13、能会改善抑郁症患者的认知功能,左洛复与多巴胺再摄取的转运蛋白具有极高的亲和力，显著高于其他SSRI药物,Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, et al. Eur J Pharmacol. 1997 Dec 11;340(2-3):249-58,Sigma 1受体与抑郁症的认知功能障碍,sigma-1受体是近年来研究较多的与认知功能密切相关的神经生物学机制Waterhouse等的研究认为：sigma-1受体与记忆力、学习能力等认知功能密切相关动物研究发现：某种甾体与sigma-1受体结合可影响记忆和学习功能对照研究发现：sigma-1受体阻滞与大鼠的认知功能和学习
14、能力缺陷有关,Waterhouse RN, Chang RC, Atuehene N, et al. Synapse. 2007 Jul;61(7):540-6,Sigma1受体与胆碱能神经元的关系,Sigma1受体受体通过胆碱能神经元系统，对中枢神经系统学习和记忆功能起着重要的调节作用受体拮抗剂能增强几内亚猪小脑切片胆碱释放，以及提高大鼠额叶皮质和海马细胞外胆碱水平,Masayuki H, Takashi H. Brain Research .2005, 1057 : 72 80Masayuki H, Takashi H, Tsutomu K，et al. European Journal
15、of Pharmacology. 2002, 453 : 91 98,Sigma1受体激动剂可改善认知功能,Guitart等的研究认为：sigma-1受体激动剂对改善记忆力、学习能力等认知功能有重要作用Sigma-1受体激动剂可以预防或逆转药物诱导的失忆Sigma-1受体激动剂可增加额叶皮层和海马组织乙酰胆碱的释放，加强海马部分区域NMDA反应Sigma-1受体激动剂可改善皮质胆碱能异常患者的学习能力,Xavier Guitart. Psychopharmacology (2004) 174: 301319,因此，有Sigma1受体激动作用的抗抑郁药可能会改善抑郁症患者的认知功能,左洛复与Si
16、gma1受体有较高的亲和力,Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, et al. Eur J Pharmacol. 1996 Jun 20;307(1):117-9,Ki值反应受体亲和力，Ki 值越低，亲和力越强,胆碱能系统与抑郁症认知功能,中枢胆碱能系统包括中枢胆碱能神经元及其纤维投射，中枢胆碱能系统在认知功能方面发挥着重要的作用研究发现抗胆碱药可明显影响学习记忆,吴周全等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(3):270-2,基底核,脚桥核,胆碱能系统,胆碱能系统与认知功能障碍,动物实验显示：将东莨菪碱（M受体拮抗剂）注入大鼠双侧海马腹侧、丘脑中间背侧可
17、损害空间记忆腹侧被盖核区M受体参与调节恐惧记忆 岛叶M受体参与条件性气味厌恶反射的调节额叶M受体与大鼠在回避性跳台实验中对回避反应的获得有关,吴周全等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(3):270-2,抗胆碱药物对认知功能的损害,Ancelin 等的研究显示：使用抗胆碱药物的老年人认知功能显著受损研究入选372例60岁以上无痴呆的老年人持续使用抗胆碱能药物的受试者，在反应时间、注意力、延迟非文字记忆、回忆叙述、立体视觉和语言文字能力测试中的得分均显著低于未用此类药物者 持续用药组和未用药组轻度认知功能损害的发生率分别为80%和35%,Ancelin ML, et al. BMJ. 2
18、006;332(7539):455-459.,因此，与胆碱受体亲和力较强的抗抑郁药可能会损害抑郁症患者认知功能,组胺受体与认知功能障碍,组胺受体拮抗剂可导致对中枢神经系统的镇静作用，临床上表现为认知功能和执行能力的下降长期的镇静作用可导致患者的记忆功能损害，也可 影响患者的智力水平Kay等的研究表明，组胺受体拮抗剂在注意力、工作记忆和警觉方面有较强的损害,支玉香等. 中国新药杂志. 2003;12(10):807-10Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; Barbee JG et al. J Clin Psychi
19、atry 1993;54:86-97; Bergman H et al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53,镇静作用的短期和长期影响,短期可有效减轻焦虑症状长期危害：可导致患者的记忆功能损害1,2，也可影响患者的智力水平3肌肉松弛作用：摔倒促醉作用体重增加（帕罗西汀、米氮平） 停药反应（尤其是帕罗西汀、黛力新）,1.Angus WR et al. J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6; 2.Barbee JG et al. J Clin Psychiatry 1993;54:86-97; 3.Bergman H et
20、 al. Br J Addiction 1989;84(5):547-53,因此，与组胺受体亲和力较强的抗抑郁药可能损害抑郁症患者认知功能,主要内容,认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能,常用抗抑郁药（SSRI）中可能对认知产生影响的受体和泵,SRI,NRI,DRI,m-ACh,SSRI,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),常用抗抑郁药不同的受体特征,常用抗抑郁药对认知功能影响的研究,研究列表,研究列表,研究列表,抗抑郁药首先不应对患者的认知功能产生负面影响,Harvey BH, et a
21、l. S Afr Med J. 1997; 87 (Suppl 4): 540-50, 552.,左洛复的镇静作用较轻,左洛复治疗不影响注意力,帕罗西汀组与安慰剂组相比在第7、14天时有显著差异（P0.05）左洛复组与安慰剂组相比在第0、7、14天时均没有显著差异,Journal of Psychopharmacology 16(3) (2002) 207214,健康受试者服用左洛复 ，帕罗西汀和安慰剂两周的随机双盲、三相交叉对照研究（n=21）。1-7天，左洛复组剂量为50mg,帕罗西汀组为20mg；8-14天，左洛复组剂量为100mg，帕罗西汀组为40mg,左洛复治疗不影响注意力,Jour
22、nal of Psychopharmacology，19(1) (2005) 1220,西酞普兰组与安慰剂组相比在第1、8、15天时有显著差异（P0.05）左洛复组与安慰剂组相比在第1、8、15天时均没有显著差异,健康受试者服用左洛复 ，西酞普兰和安慰剂两周的随机双盲、三相交叉对照研究（n=21）。1-8天，左洛复组剂量为50mg,西酞普兰组为20mg；8-15天，左洛复组剂量为100mg，西酞普兰组为40mg,262422201816,抗抑郁药还应对认知有保护甚至改善作用，帮助患者更好地恢复社会功能,左洛复提高记忆，改善认知功能,Schmitt JA 等研究发现：左洛复治疗7天和14天后，言
23、语流畅性测验成绩（正确单词数名）均显著性提高，改善记忆功能。作者认为，这与左洛复的多巴胺再摄取抑制的作用有关,Schmitt JA, Kruizinga MJ, Riedel WJ. J Psychopharmacol. 2001 Sep;15(3):173-9,*p 60岁的抑郁症患者，数字替代试验，这是一个测量心理运动速度、集中注意和书写运动能力的测验，它需要被试使用一个视觉参照尽可能快地将符号和数字进行匹配。被试的得分为在120秒内画出的正确符号数,左洛复明显改善抑郁症患者综合能力损伤,Lowe B, et al.J Affect Disord. 2005 Aug;87(2-3):271
24、-9.,(PHQ)的结果，主要问患者工作、照顾家庭、和他人相处等方面的能力,左洛复改善患者日常生活中的行动功能,多中心随机双盲24周随访研究生活质量（SIP量表）评分显示左洛复（n=116）对患者睡眠和休息，情感行为和行走能力的改善，优于氟西汀（n=118）,Sechter D, Troy S, Paternetti S,et al. Eur Psychiatry. 1999;14(1):418,左洛复改善抑郁所致职业能力损伤,Lowe B, et al.J Affect Disord. 2005 Aug;87(2-3):271-9.,左洛复提高患者工作相关的功能,对1788例抑郁患者使用左洛
25、复12周的开放研究显示，左洛复显著提高了可以工作患者的比例,Bernd L, Irini S, et al. Journal of Affective Disorders, 2005, 87 : 271279,P0.001,左洛复显著减少患者病假天数,（月）,Claxton et al. J Occup Environ Med. 1999; 41:605-11,左洛复提高患者工作时间,左洛复治疗慢性抑郁(n=55) ，完成12周急性期治疗和18个月维持期治疗。维持期治疗与急性期治疗相比，可明显提高每周工作时间等工作相关功能,Kocsis JH, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:723-728,维持期治疗终点与短期治疗终点相比，p0.05,总结,抑郁症患者中存在多种认知功能的损伤单纯缓解抑郁症状并不一定会改善患者认知功能认知功能与多巴胺、Sigma1受体等多种神经递质及受体有关抗抑郁药物不仅不应对患者认知功能产生负面影响，还应该兼具保护作用甚至改善功能,
