1、妇科恶性肿瘤的激素替代治疗,云南省肿瘤医院妇瘤科高 碧 燕,妇科恶性肿瘤治疗后性激素变化特点, 妇科恶性肿瘤绝大多数原发于与女性生殖有关的区域, 这些区域均是性激素的靶组织； 对这些区域恶性肿瘤的治疗原则是将肿瘤组织及可能潜存的肿瘤细胞尽可能地清扫干净, 术后不可避免地造成卵巢来源的性激素的缺乏； 尚未绝经的患者, 在病情缓解期内,雌激素的缺乏, 影响了身心, 一时间可能成为主要矛盾, 并且影响她们为继续治疗蓄积力量的情绪。,主要症状, 情绪低落或歇斯底里 丧失各种欲望(包括性欲) 负罪、失落感，自杀倾向 嗜睡或入睡困难和失眠 消瘦或体重增加 不能集中精力、难做出判断,主要临床表现, 失眠 、
2、潮红、压抑 骨质疏松 萎缩性阴道炎 早老性痴呆症 心血管疾患,妇科恶性肿瘤为什么要给HRT治疗？, 由于妇科恶性肿瘤发病呈年轻化趋势，由于早期诊断，广泛的手术范围和规范的化放疗方案的应用，提高了生存率，然而，术后绝经导致易患疾病亦明显高于同龄健康人群，人们期望在生命延长的同时拥有较高生存质量，因此，对这组高危人群如何合理应用HRT治疗和预防相关疾病显得尤为突出。 HRT根据激素成分配伍常分为雌激素替代疗法（estrogen replacement therapy ERT）和雌孕激素替代疗法(estrogen progesterone replacement therapy EPRT)。, 性激
3、素补充治疗（Hormone Replacement Therapy, HRT）可以缓解绝经相关症状、预防绝经后骨质疏松症及冠心病等。 妇科恶性肿瘤，尤其是雌激素相关恶性肿瘤如子宫内膜癌一直被视为HRT禁忌。 对恶性肿瘤治疗水平的逐渐提高，生存者越来越多，生存期延长。 育龄期妇女由于肿瘤治疗导致人工绝经，其较自然绝经症状如潮热出汗、易怒及泌尿生殖道症状等更严重，骨质疏松等绝经相关疾病出现也较早，严重影响了患者生活质量。,妇科恶性肿瘤与HRT治疗要回答什么？,HRT应用历史（一波三折）,第一波: 20世纪的60和80年代,HRT应用达到高峰,西方国家绝经后妇女50%-80%在使用雌激素防治更年期综
4、合征和骨质疏松。 70年代初发现单用雌激素会引起子宫内膜增生,增加患内膜癌的风险。于是开始拒绝HRT,出现一个低谷。第二波: 2002年美国一项对HRT临床效果进行评价的WHI（妇女健康启动计划）的研究发现,使用HRT导致乳腺癌发生率、心脏病发作率上升,美国国立卫生研究院叫停HRT,在国际与国内掀起轩然大波, 此后HRT应用又跌入谷底。,HRT应用历史（一波三折）,第三波: 2004年12月国际绝经会议制定了激素替代疗法指南：因为可以缓解症状和改善生殖道萎缩,预防骨质疏松，继续推荐临床使用治疗。 同时声明;更年期的激素治疗是必需的,但需针对每个女性量体裁衣。这无疑给使用HRT的更年期妇女吃了一
5、颗定心丸。 国内：HRT在我国的应用始于20世纪90年代,目前似乎呈现出增长趋势。,激素替代疗法与妇科肿瘤的相关问题, 激素替代疗法是否促发妇癌? 危险程度? 妇癌患者(卵巢切除后长期存活)是否可以使用激素替代疗法? 在使用过程中应注意什么?,?,HRT在妇科肿瘤应用的利弊, 一双刃剑！ 如何选择合适的人群？ 应用个体化方案？ 充分权衡利与弊？ 探讨HRT与妇科肿瘤的相互制约关系？,与妇科肿瘤相关激素, 雄激素 雌激素 孕激素 糖皮质激素 盐皮质激素,雌、孕激素受体类型, 雌激素受体可分为型和型 型主要存在于乳腺和子宫 型主要在骨骼和血管壁 孕激素受体分A、B两个亚型,女性生殖系统中激素受体分
6、布,产生激素的女性生殖系统肿瘤,性索间质肿瘤 颗粒细胞瘤 雌激素 卵泡膜细胞瘤 支持间质细胞瘤 雄激素 卵巢门细胞瘤生殖细胞肿瘤 绒癌 HCG 内胚窦瘤 a FP,ER、亚型组织学特异性,ER 在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮肤和肠管有低表达； ER 在卵巢、睾丸、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低表达， 提示ER、可能参与了不同器官特异性分化作用和生理和病理作用,ER和ER与妇科肿瘤, 卵巢癌ER和ER表达率为80-90%，明显高于卵巢囊肿和正常卵巢 卵巢癌ERER为65% ER过表达可能是卵巢癌发生的一个标志,激素替代疗法促发妇科肿瘤的危险度, 子宫内膜癌？ 卵巢癌？ 宫颈癌？ 子宫肉瘤？
7、阴道及外阴肿瘤？,激素替代疗法与子宫内膜癌, 确切证据可增加子宫内膜癌的发生率 危险度各家报道不一(2.6-59.8) 雌激素是必要因素,雌激素促发子宫内膜癌的可能原因, 促进子宫内膜过增生 调节细胞生长因子及受体表达 增强甲基胆蒽的致癌能力,HRT与子宫内膜癌,子宫内膜癌治愈后所面临的问题, 80%患者为I及II期，治疗可长期存活 卵巢切除后提前进入更年期 骨质疏松和心血管疾患是正常同龄人的3倍,子宫内膜癌妇女HRT的应用, 雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑 孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用5年以上患者存活时间显著增加 首先开始大剂量的孕激素，如果绝经期症状严重而无其它可选择的方法
8、，在患者知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危险，可考虑添加小剂量的雌激素,激素替代疗法与卵巢癌, HRT对卵巢癌的影响并未像其对子宫内膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关研究得出许多具有争议的结果。 大多数研究没有发现激素替代疗法（HRT）和卵巢癌有关系。 卵巢癌患者使用HRT对复发和转移无明显影响,激素替代疗法与宫颈癌, 无促使宫颈癌发生的明显证据(95%为鳞癌) 宫颈癌患者使用HRT复发率和5年生存率无变化 宫颈癌患者使用HRT对HPV易感性无增加,激素替代疗法与宫颈癌, HRT可使宫颈癌患者病情进展的风险降低 HRT使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度降低0.51.7 HRT使用侵袭性宫颈癌降低
9、0.9, 而且随着治疗时间的延长进一步降低,激素替代疗法与其他妇癌, 外阴癌：目前尚无证据表明HRT与外阴癌相关，相反雌激素可以治疗慢性外阴营养不良和外阴白斑 阴道癌：无报道使用雌、孕激素与阴道癌的发病有相关性，即使是已患阴道癌的患者也可安全使用HRT, 低度恶性子宫内膜间质肉瘤 低度恶性的子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，常发生在外源性和内源性雌激素过度刺激的妇女中。 低度恶性子宫内膜间质肉瘤可以说是ERT（雌激素替代疗法）的禁忌症,激素替代疗法与其他妇癌, 子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高 孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作用。孕激素及PR
10、调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动, 促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实雌激素有上调PR含量的作用 利维爱较经皮HRT对子宫肌瘤的影响更小,激素替代疗法与其他妇癌,综合评估HRT风险, 更年期后妇女骨质疏松发生率30-50%; 心血管疾患发生率30% 子宫内膜癌5年生存率92% 骨质疏松所致骨盆破裂5年生存率68% HRT使用者骨质疏松死亡率下降20% HRT使用者直肠癌的发生率下降30%,激素替代治疗预防风险对策,降低激素替代治疗促癌风险,1.选择非高危病例: 排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，如高血压、糖尿病、未育、少育、月经周期异常和PCOS患者。 良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一
11、般不宜应用HRT。,2.雌、孕激素联合治疗: 所有使用HRT患者均应采用雌、孕激素联合治疗方案，包括已做子宫切除术者。,激素替代疗法的适应症,1：严重的更年期症状影响日常生活；2：手术或疾病引起的卵巢早衰；3：具有骨质疏松的高危因素；4：具有动脉硬化、冠心病的高危因素。,激素替代疗法的主要禁忌症,1：雌激素依赖性肿瘤；2：不明原因阴道出血；3：急性肝胆病、卟啉病；4：栓塞性疾病的急性期；5：癫痫、哮喘等疾病患者。,HRT 临床药物应用, 雌激素 孕激素 雄激素 雌孕激素复方制剂 根据治疗的要求和不同适应证有口服途径、经皮或经阴道给药。,HRT的口服制剂,雌激素: 雌二醇、雌三醇、妊马雌酮及戊酸
12、雌二醇 (2)孕激素: 甲羟孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、醋炔诺酮 (3) 雌孕激素复方制剂: 雌激素与孕激素的比例无定论（1:4）(4) 同时有雌激素、孕激素和雄激素样作用的药物: 替勃龙(利维爱) (5) 选择性雌激素受体调节剂: 雷洛昔芬 (6) 植物雌激素( PE),HRT的非肠道给药制剂,这类药物不经消化道吸收, 无肝脏首过作用, 剂量低, 长期使用无胃肠道不良反应。 雌二醇经皮给药系统 经阴道给药 鼻喷用制剂 气雾剂 舌下含服制剂 子宫给药制剂,常用雌激素,常用孕激素,HRT使用过程中有关的影响因素,不同的方案对生殖道肿瘤的影响 ERT（雌激素替代疗法）可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤
13、其是子宫内膜腺癌。而ERPT（雌孕激素替代疗法）有利于多种生殖道肿瘤的预防雌激素的剂量和使用时间的长短 雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但恢复到未用HRT状态须要10年以上 雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代的作用。雌激素0.625mg是比较适宜的剂量,HRT使用过程中有关的影响因素,3.孕激素剂量与用药天数 5-200mg/12-14day/cycle,HRT持续时间,HRT需要持续多长时间，目前尚无定论。理想的HRT应符合以下4个要求： 1)血中E2达到滤泡早期水平，E2E11 2)血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式 3)剂量为临
14、床效应的最低有效剂量 4)应用方便，无明显副作用,3.治疗时的监测: 应用HRT期间，应每半年检测体重和血压，每一年进行一次乳房和盆腔检查。 如采用雌、孕激素序贯治疗，规则的撤退性出血或无出血属正常，出现突破性出血需行内膜活检或诊刮术。,HRT过程中的医疗监护, 通常初剂68周复查，以后36月复查 血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查、乳腺检查等。 不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度,结 语,1：HRT仍是治疗更年期综合征首选疗法；2：虽然受到诸多质疑,但已证实绝经后妇女应用HRT利大于弊；3：应采取积极态度,权衡利弊、风险和可供选择的其他措施；4：掌握好HRT的时机与其适应证及禁忌证；5：采用个体化方案,尽量减少不良反应,合理应用；6：定期监测与随访。,THANKS,
