1、抗真菌诊治指南介绍,指南的起源、定义和制定方法 循证医学的定义 循证医学证据IDSA(美国感染性疾病协会 ) 临床指南推荐分级系统 抗真菌治疗主要权威指南介绍 2008 IDSA 曲霉病指南 2009 IDSA 念珠菌病指南 2010 IDSA 隐球菌病指南,目 录,一本教科书通常会包含疾病的诊治方法,但教科书的作者一般只有一位或少数几位,其中的诊断治疗建议往往源于阅读文献和个人临床经验的结合。由于每个人的经历、信仰和思维方式等的不同,个人经验常带有特定的个人色彩,所以此类治疗建议可能会因此而存在一定的偏见。正是为了避免这种个人偏见对诊断治疗建议的影响,以众多医学专家的共识意见和循证医学证据为
2、基础的指南才应运而生。,指南的起源,Field 和 Lohr1990年的定义：“指南是为辅助医务工作者和患者就一种临床问题作出恰当决定而根据目前能够得到的最好证据做出的系统性阐述。”在指南的发展过程中,引入了“循证证据”这一概念即对现有文献进行系统回顾,在对现有证据进行谨慎和正确的分析后,为临床提供治疗建议。,指南的定义,指南的意义,遵从不断更新的临床指南，医生在临床实践中可做到:1)提高医疗水平2)提供标准的医疗照顾,减少临床决策中的变异性3)及时将最好的研究证据转化为临床实践4)有助于发现临床诊治手段中的不足和需要改进之处5)减少医疗中的浪费6)及时终止效果甚微或甚至有害的诊治方法,指南的
3、制定方法,全过程指南制定方法:收集证据并对原始数据进行系统评价写出技术报告或综述,在此基础上提出各种建议,即常见到的对证据和推荐强度进行评价定级的指南。次生指南制定方法:主要参考既往制定过的循证指南,综合考虑这些指南的证据基础和最新发表的试验数据,然后经众多的专家讨论形成建议。,指南的制定常规,指南的制定通常由某个领域的权威行业学会或卫生管理部门发起该领域的顶尖专家组成起草委员会指南的制定是基于充分可靠的循证医学证据指南需要时时更新疾病在变化，病原在变化，不断有新的药物、新的疗法出现，新的证据发布,指南的人群适用性,指南分为国际性指南、地区指南和国家指南各个国家和地区可根据本国国情,制定针对性
4、和实用性更强的指南 评价一个国家或地区指南时，也需要考虑该指南的制定是否代表该地区的实际情况，是否遵循指南制定的科学方法和原则，是否有科学性，实用性，代表性和公正性,什么是循证医学,循证医学(Evidence-Based Medicine) 即遵循证据的医学，就是以现有最好的临床研究结果为依据，制定诊断和治疗方案。 循证医学的核心思想是：任何医疗决策的确定都应基于客观的临床科学研究依据。循证医学是当代医学发展的主流,循证医学和传统医学的差异,传统医学基于经验和直觉强调医学知识依赖教科书和专家意见非系统的信息来源,循证医学根据科学研究依据随机临床试验强调临床证据系统分析文献,2008年IDSA曲
5、霉病指南,IDSA: Infectious Diseases Society of America 美国感染疾病学会,IDSA新曲霉病指南公布,IDSA（美国感染疾病学会）于2008年1月公布2008年版的曲霉病实用治疗指南，总结微生物学、流行病学、诊断根据循证医学对不同的曲霉病推荐治疗药物引入多种新抗真菌药物推荐伏立康唑作为治疗侵袭性肺曲霉病 及其它多种侵袭性曲霉病的首选用药,http:/www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/525258,目 录,曲霉病的诊断伏立康唑在指南中的地位关于伏立康唑的信息肺曲霉病的治疗中枢神经系统曲霉病的治疗发热伴粒细
6、胞减少患者的经验性治疗抢先治疗,曲霉病的诊断(1),欧洲和美国的真菌病研究组织（EORTC-IFICC & NIAID/MSG）将侵袭性真菌病的诊断分为三级：确诊、临床诊断、拟诊,Ben De Pauw, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:181321,曲霉病的诊断(2),诊断方法细胞/病理学检查/标本培养血培养阳性率低可经支气管肺泡灌洗术，经皮细针穿刺肺活检或可视胸腔镜活检；直接镜检和/或曲霉菌属培养，见特征性角状、有隔膜的分枝菌丝可以诊断-但假阴性高，阴性结果不能排除曲霉病的诊断CT检查：晕轮征和新月征可早期提示侵袭性肺曲霉病（但其它
7、侵犯血管的丝状真菌感染也可表现为“晕轮”，如根霉菌、毛霉菌、镰刀菌、足放线病菌）。GM （半乳甘露聚糖）：是有用的非培养性诊断标志物。可以查血清、脑脊液和支气管肺泡灌洗液。连续性治疗监测尚处研究中。(13)-D-葡聚糖检测（G试验），可以监测念珠菌和曲霉菌感染。对曲霉并非特异，注意排除假阳性。PCR：扩增曲霉菌特异性真菌基因，有前景，但未标准化抗真菌药敏试验，目前尚无针对丝状真菌的抗真菌药物药敏折点。,-结合血清GM抗原测定和早期CT检查肺浸润有助于提高诊断并开始早期治疗-结合非培养诊断方法(如：PCR和GM，GM和(13)-D-葡聚糖检测)是提高整体诊断价值的很重要的方向,伏立康唑在指南中的
8、地位,IDSA指南推荐伏立康唑作为治疗侵袭性肺曲霉病的唯一的初始治疗药物，伏立康唑也是大部分侵袭性曲霉病的一线推荐治疗：侵袭性窦曲霉病、气管支气管曲霉病、CNS曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病、曲霉性骨髓炎和脓毒关节炎、皮肤曲霉病、曲霉性腹膜炎和曲霉性心内膜炎、心包炎和心肌炎，经验性和抢先性抗真菌治疗、慢性空洞性肺曲霉病，伏立康唑也被推荐为以下疾病的替代治疗：过敏性支气管肺曲霉病、曲霉球（首选治疗为不治疗或外科切除）,关于伏立康唑的信息,在美国，伏立康唑和两性霉素B脱氧胆酸盐是FDA唯一获批的侵袭性曲霉病初始用药。伏立康唑在哺乳动物组织中广泛分布由于儿童患者的代谢清除速度较快，因而需要更高的剂量，欧
9、洲药品局推荐的儿童维持剂量为7mg/kg，每日2次。IDSA对于伏立康唑的推荐是基于迄今为止最大规模的侵袭性曲霉病的随机对照临床试验，该试验证明了伏立康唑对传统治疗两性霉素B的优越性；推荐伏立康唑为侵袭性肺曲霉病的唯一初始治疗，侵袭性肺曲霉病是发生率最高的侵袭性曲霉病，如不能及时充分治疗，具有很高的侵袭性和播散性；指南强调了高危侵袭性曲霉病患者早期诊断的必要性，并且强调了高度怀疑IA患者早期开始抗真菌治疗的重要性；伏立康唑的高生物利用度有利于长期治疗,侵袭性肺曲霉病的治疗,治疗的时机和初始药物选择,治疗的时机：在高度怀疑侵袭性曲霉的患者病，在进行诊断评估的同时，应尽早开始抗真菌治疗（AI）；初
10、始抗真菌治疗药物选择：绝大多数侵袭性曲霉病的患者首选伏立康唑（6mg/kg q12h IV 第一天，继之4mg/kg q12h IV ；口服200mg q12h）治疗（AI）；口服治疗的最大剂量可以根据4 mg/kg的剂量换算成合适剂量的整片药片(B-111)； 严重病人推荐使用静脉剂型(A-III)；L-AMB（两性霉素B脂质体）可作为部分病人的替代选择(AI）；土曲霉引起的感染必须由伏立康唑作为初始治疗而不能选用两性霉素B(A-II)。已有伊曲康唑难治性烟曲霉的报道。其它曲霉菌种也可能对AMB耐药。,补救性真菌药物的选择,可以选择的药物包括两性霉素B脂质剂型(A-II)，泊沙康唑（B-II
11、），伊曲康唑（B-II），卡泊芬净（B-II），或米卡芬净（B-II）；由于缺少有力的循证医学证据，初始治疗时不常规推荐联合治疗(B-II)。但是在补救性治疗中，可以在现有治疗基础上加其他的抗真菌药物，也可以选用初始治疗方案中未用过的药物联合治疗(B-III)；伏立康唑无效或不耐受，两性霉素B可作为替代治疗。,疗程和长期治疗,侵袭性肺曲霉病的疗程尚不确定，一般建议至少治疗6-12周；对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病变缓解。病情稳定的患者可使用伏立康唑口服剂型长期治疗侵袭性曲霉病治疗成功重新开始接受免疫抑制治疗的患者，继续抗真菌治疗能够阻止感染复发（A-III）。对慢性免疫
12、抑制状态的患者，在免疫抑制期间持续予抗真菌治疗可预防隐匿的残留感染灶复发,治疗监测和合并治疗,症状、体征、放射学（通常为定期CT）。肺部浸润在治疗的最初7-10天可能扩大，尤其是在粒细胞恢复的患者。合并中性粒细胞减少的侵袭性曲霉病的高危患者，合用粒细胞集落刺激因子或粒巨细胞集落刺激因子对于治疗有益(B-III)。皮质激素停用或减量对于有效治疗侵袭性曲霉病非常关键(A-III)。成功治疗的关键在于免疫抑制状态的逆转或中性粒细胞的恢复,CNS曲霉病的治疗,曲霉菌播散至CNS是侵袭性曲霉病的一项灾难性并发症，既往病死率超过90%。最常来自肺部病灶的血源性播散或副鼻窦感染的直接蔓延。对该病的早期识别和
13、治疗可阻止神经功能损伤。诊断通常是推断性的，根据其它部位的侵袭性曲霉病灶及相应的中枢神经系统症状，CSF的半乳甘露聚糖抗原检查可提高诊断的可靠性。伏立康唑是全身性性治疗CNS曲霉病的首选药物(A-II)。伊曲康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质剂型可作为伏立康唑不能耐受或治疗后复发患者的治疗(B-III)。尽避免使用皮质类固醇。不建议进行鞘内注射抗真菌药物治疗，推荐采用高剂量的全身性抗真菌治疗以达到较高的药物组织浓度。,发热的粒细胞减少患者经验治疗,已接受广谱抗细菌治疗但持续发热的中性粒细胞减少病人的经验性抗真菌治疗已接受广谱抗细菌治疗但持续发热的中性粒细胞减少的高危病人的经验性抗真菌治疗，推荐两性
14、霉素B及其脂质剂型, 伊曲康唑，伏立康唑或卡泊芬净作为经验性抗真菌治疗(A-I)。经验性抗真菌治疗不推荐作为中性粒细胞减少持续时间预计较短（低于10天）的治疗，除非有其他侵袭性曲霉病的指征存在(B-III)。,抢先治疗,抢先性抗真菌治疗抢先性抗真菌治疗是经验性抗真菌治疗的一种逻辑延伸，该策略更为广泛地应用血清半乳甘露聚糖检测和影像学监测。,总结,2008版IDSA曲霉病实用治疗指南充分强调伏立康唑在曲霉病治疗中的重要作用降低传统两性霉素B的地位，强调早期诊断早期治疗的概念曲霉病的诊断和治疗，仍有尚未解决的问题，仍需进一步研究。,IDSA 2009念珠菌病治疗指南简介,IDSA: Infecti
15、ous Diseases Society of America, 美国感染疾病协会,IDSA新念珠菌病指南公布,IDSA（美国感染疾病学会）于2009年1月29日正式发表了2009年版念珠菌病实用治疗指南*总结微生物学、流行病学、诊断根据循证医学对不同的念珠菌病推荐治疗药物,*出处 Clinical practice guidelines for the management of candidiasis : 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):
16、503-35,全文下载网址http:/www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/596757,常用抗真菌药体外抗念珠菌活性,S：susceptible 敏感；I：intermediately susceptible 中度敏感 R：resistant 耐药； S-DD：susceptible dose-dependent 剂量依赖性敏感；,氟康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位,1. 侵袭性念珠菌病预防治疗的首选药物2. 非中性粒细胞减少念珠菌血症的一线选择*3. 非中性粒细胞减少念珠菌病经验性抗真菌治疗的一线选择*4. 慢性播散性念珠菌病病情稳
17、定者的一线选择5. 泌尿系统念珠菌病的首选药物6. 骨关节念珠菌感染、念珠菌性眼内炎、心包炎、心肌炎、化脓性血栓性静脉炎的一线选择7. 皮肤粘膜念珠菌病的一线选择8. 新生儿念珠菌病的一线选择9. 两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药*: 中重度患者或近期使用过唑类药物者推荐使用棘白菌素,伏立康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位,1. 疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗的一线选择2. 非中性粒细胞减少患者(1) 治疗念珠菌血症疗效肯定(2) 推荐用于克柔念珠菌病(3) 推荐用于对氟康唑耐药、而对伏立康唑敏感的光滑念珠菌病3. 中性粒细胞减少患者(1) 当需要考虑覆盖霉菌时，推荐使用伏
18、立康唑(2) 推荐用于治疗克柔念珠菌病4. 念珠菌性眼内炎、口咽部或食道念珠菌病的二线选择,2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗抗真菌预防,(1) 对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素(2) 棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗(3) 尽可能拔去所有静脉内导管(4) 疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后14天,念珠菌血症,(1)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体(2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者(3)当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑(4)可考虑拔去静脉内导管(5)疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且中性
19、粒细胞计数恢复后14天,念珠菌血症,念珠菌血症：不同念珠菌引起的念珠菌血症,疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗,慢性播散性念珠菌病,尿路念珠菌感染,骨关节念珠菌感染,中枢神经系统念珠菌病,呼吸道分泌物中分离出念珠菌,新生儿念珠菌病,生殖道念珠菌病,非生殖道皮肤粘膜念珠菌病,总结,2009版IDSA念珠菌病治疗指南充分强调氟康唑是念珠菌病治疗的基础用药提高了棘白菌素的地位，尤其对重症患者降低传统两性霉素B的地位,IDSA 2010隐球菌病治疗指南简介,IDSA: Infectious Diseases Society of America, 美国感染疾病协会,隐球菌病的治疗一般分为3个阶段,诱导治
20、疗巩固治疗维持治疗,隐球菌病的治疗一般分为3个阶段,诱导治疗巩固治疗维持治疗,HIV感染者隐球菌脑膜炎治疗推荐,实体器官移植受者隐球菌脑膜炎治疗推荐,非HIV感染且非移植患者隐球菌脑膜炎治疗推荐,非脑膜炎型隐球菌病治疗推荐,氟康唑在2010年IDSA隐球菌病指南中的地位,1. 隐球菌病巩固治疗和维持治疗的首选用药2. 轻中度非脑膜炎型隐球菌病诱导治疗的一线用药3. HIV患者隐球菌脑膜炎诱导治疗的二线用药,威凡在ICU中的品牌形象,New Image of Vfend in ICU,念珠菌菌血症阳性培养后12小时为黄金治疗期,念珠菌血症治疗的黄金时间节点,威凡迅速达到抗真菌治疗最佳浓度,Des
21、pite including a great number of nonclassifiable cases (EORTC/MSG-approach), putative IPA had a similar mortality (70%) to probable (72%) and proven IPA (78%) (P 0.193). Another indirect indication for a better classification by means of the algorithm is found in the number of early deaths. In Figur
22、e 4a, the survival curve representing nonclassifiable patients follows the curves of probable and proven IPA for nearly 2 weeks,在临床治疗中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率与临床诊断和确诊患者相似。获得首次阳性培养结果的前2周是患者生存率迅速下降的阶段。且不同诊断级别中没有显著差异。,威凡迅速达到抗真菌治疗最佳浓度,1.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 478247882.威凡产品说明书,图1：威凡不
23、同血药浓度下治疗的IFI成功率,如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别 - -, 表示的是患者治疗有效率的动态平均值; , 表示的是预期拟合; - - -, 表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 0.003.,来自对825位伏立康唑治疗患者研究，其最佳治疗浓度为1-4 ug/ml,伏立康唑单剂应用（200mg IV）在1-2小时达到峰浓度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小时内达到的峰浓度,负荷剂量下24小时达到的稳态血药浓度,威凡24小时内更快达到稳态血药浓度,1.Br J Clin Pharmacol 2003; 56 Suppl. 1: 2-92. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745,在首日给予负荷剂量（6mg/kg）的情况下威凡能够在第一个24小时达到稳态的血药浓度1,卡泊芬净血药浓度的累积在最初的3天完成，在给药后14天逐步达到需要浓度的平台期2,伏立康唑给药时间-血浆浓度关系,不同剂量下卡泊芬净的血药浓度变化,谢 谢!,
