1、血液净化中的抗凝问题中山医院急诊科 张亚平,最新2010欧洲血液透析指南解读 -血液透析与抗凝,为防止凝血，血液透析过程须使用抗凝/抗血栓形成药物。选择透析器时应考虑透析器的促凝血特性。 （证据水平：B级）,指南-无出血倾向患者HD抗凝,无出血倾向患者透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素。（证据水平：A级）与普通肝素比较，低分子肝素更安全（证据水平：A级）、便于使用（证据水平：C级）且治疗效果相当（证据水平：A级）低分子肝素其他优点包括：改善脂质代谢（证据水平：B级）、减少高钾血症（证据水平：B级）和减少透析失血（证据水平：C级）,指南-出血倾向患者HD抗凝,出血倾向患者应避免全身肝素化抗凝，
2、可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗管路/滤器或采用局部枸橼酸抗凝。因增加透析后出血危险，不推荐局部肝素化抗凝。 （证据水平：A级）,指南-肝素诱导血小板减少症,HIT患者可采用水蛭素、枸橼酸或肝素类似物抗凝。（证据水平：A级）,指南-肝素副作用,如在维持性血液透析治疗过程中出现普通肝素相关副作用，应尽量避免继续使用普通肝素抗凝（证据水平：B级）,肝素过敏反应及并发症,肝素过敏反应：心动过缓、呼吸困难、颜面潮红、皮疹 肝素并发症：血脂升高、血小板减少、瘙痒、低血钾、出血,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁（vessel wall）,血小板（platelet）,凝血系统（
3、coagulation system）,抗凝及纤溶系统（anticoagulation and fibrinolytic）,凝血与抗凝机制的病生基础,体外循环与凝血,体外循环装置（穿刺针、静脉内插管、导管、透析膜等）表面有不同的致凝血性,血浆蛋白附着,血小板黏附、聚集,产生血栓素A2，激活凝血级联反应,凝血,体外循环促进凝血的因素,低血容量高血细胞比容高超滤率透析通路再循环透析中血液或血液制品的输注透析中脂肪制剂的输注动静脉壶-空气暴露,气泡形成,血液振荡,透析器预冲透析器中留有气泡肝素输注管路未预冲 或预冲不充分,操作过程引起凝血的因素,肝素应用首剂量不足肝素泵设置不正确肝素泵启动延迟肝素管
4、路上的夹子未打开给首剂量后全身肝素化时间不足,血管通路穿刺针或导管未支位置不佳或凝血引起血容量不足穿刺针或止血带位置不佳引起管路再循环由于血流量不足或机器报警而频繁中断血流,理想的抗凝剂的特点,1 用量小，维持体外循环有效时间长2 不影响血滤器膜的生物相容性3 抗血栓作用强4 出血危险小5 药物作用时间短，且局限于滤器内6 监测简便易行，适合床边使用7 长期使用无全身副作用8 可有相应的拮抗药,各种抗凝法的比较,肝素,从牛肺或猪肠粘膜中提取的一组分子量不一的多聚阴离子酸性粘多糖混合物与内皮细胞、噬细胞和血浆蛋白相结合 半衰期378min，透析患者60-90min,肝素抗凝法,全身肝素化法小剂量
5、肝素法边缘肝素化法低分子肝素化法体外肝素化法无肝素透析,一、全身肝素化法,首量0.5-1.0mg/Kg，从静脉端注入体内追加量5-10mg/h监测APTT透析结束前30-60min停止使用过量时鱼精蛋白中和缺点-出血、药动学多变、PLT减少,二、小剂量肝素化法,透析开始负荷量0.1-0.2mg/Kg随后0.2mg/（hKg）连续注入，直至血液透析结束出血危险性低于全身肝素化,三、边缘肝素化法,首量0.5-0.7mg/Kg，从静脉端注入体内自动注射泵5-7mg/h保持凝血时间30min以上，或APTT100s左右,四、低分子肝素化法,ERA-EDTA（欧洲肾脏协会-欧洲血透和移植协会） 指南明确
6、指出: “LMWH安全性良好、疗效可靠、使用方便，LMWH比普通肝素更适宜血透”,肝素和 LMWH的抗凝机制,肝素是通过凝血过程的多个环节而发挥作用LMWH的抗a活性仅占其药理作用的20-3070-80的药理作用为非AT-的介导作用，如调节血管内皮细胞、释放内源性组织因子途径抑制物(TFPI)和组织型纤维溶解酶原激活剂(t-PA)等,LMWH药代动力学和药理作用,平均40008000道尔顿为标准制备每一种LMWH之间都存在分子量及结构的差异每一种LMWH都具有其个体特征以及剂量、时间依赖性的抗血栓、抗凝作用和出血的副作用,LMWH药代动力学和药理作用,与血浆蛋白，清除慢，属于非剂量依赖性清除半
7、衰期长，一次给药基本可满足透析要求抗栓作用明显强于抗凝作用，一般抗Xa与抗a的比例为2-4:1；故出血的危险性减小,LMWH具有明显的抗血栓作用,与AT-结合后只抑制a因子与a因子前凝血酶原复合物的磷脂结合后，对a因子的抑制增强 LMWH能引起血管内皮细胞释放TFPI、t-PA,LWMH对鱼精蛋白的中和指数,LMWH在药物过量时引起的凝血时间延长也可以被鱼精蛋白中和，但只能中和抗a因子活性的25-50，而且每一种LMWH都有其特定的鱼精蛋白中和指数,给药方法,一次给予即在血液透析开始前由动脉端或静脉端一次性注射LMWH需要量分次给予是在透析开始前由动脉端或静脉端给予一个首次量，再静脉连续输注所
8、需的维持量有出血倾向的患者最好分次给药，以保持抗a活性和APTT的稳定,给药剂量,出血风险低首量3000-4000u维持量750u/h或单次首量5000u，不追加,普通肝素的缺点 低分子肝素优点,易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松：抑制骨形成， 促进骨吸收影响脂质代谢干扰血小板功能,不易引起出血并发症相对生物半衰期长引起骨质疏松的副作用较小具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小,五、体外肝素化法,围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量5-50u/kg/h 透析器后输入鱼精蛋白拮抗(0.751.5)体外循环凝血时间延长30min， APTT、WBPTT延长5080%体
9、内凝血时间：不延长,六、无肝素透析,含肝素5000u/L的生理盐水预冲透析器及管路10-15min血流量保持在250-300ml/min每隔15-30min用100-200ml生理盐水冲洗透析器，同时关闭血液通路，提高跨膜压HD中避免血液管道中输血,心包炎近期外科手术，有出血风险凝血系统疾病血小板减少颅内出血活动性出血,无肝素透析适应症,局部枸橼酸盐抗凝法（Regional citrate anticoogulation）,钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝
10、、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。 多用于重症血液净化患者，既避免了肝素的副作用，也不增加滤器凝血的机率。,RCA 输注方法,从动脉端输入枸橼酸钠(速率约3%7%的血流量)，或按浓度配入置换液制成含枸橼酸的前稀释置换液。从静脉回心端以氯化钙或葡萄糖酸钙补入，或配制含钙透析液，或按一定钙/镁浓度随后稀释液置换液输入。,肝素抗凝与RCA抗凝方法中滤器使用寿命的比较,DTI，抗凝的新思路,直接凝血酶抑制剂 Direct-acting thrombin inhibitor，DTI,直接凝血酶抑制剂，比如：重组水蛭素（ Recombinant hirudin ）、阿
11、加曲班（ Argatroban ）等。,重组水蛭素（recombinant-hirudin）,分子量6980d，半衰期60-100min，无尿患者延长至50小时。能够不可逆的抑制游离或结合的凝血酶，与肝素/PF4无交叉反应。,Comparison of aPTT and Ecarin Clotting Time for Monitoring of r-Hirudin Therapy,In patients receiving CVVHDF with one of two different doses of r-hirudin (1 mg/hr versus 2 mg/hr), there w
12、as no difference in aPTT ( p 0.77) but a significant difference in ECT ( p 0.001). The correlation between r-hirudin dose and ECT was r = 0.654 ( p 0.0001). r-Hirudin was safe and effective ECT seems to be superior to aPTT for monitoring r-hirudin therapy because it correlates better with the concen
13、trations of r-hirudin. Intensive Care Med January 2002 vol. 17 no. 1 34-40,比伐卢定（bivahirudin）,水蛭素衍生物片断，分子量2180d，半衰期 25min。2000年获FDA批准在美国上市。 无论凝血酶处于血液循环中还是已与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点（底物识别位点）发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。但凝血酶又可使本品失活，故反应是短暂可逆的。免疫原性较小。,阿加曲班（argatroban）,阿加曲班是由L一精氨酸衍化而成的小分子化合物，结构式包含精氨酸、哌啶、喹啉的三脚架结构。与凝
14、血酶的活性部位呈立体性结合，快速、选择性、可逆性的阻断凝血酶的催化位点及非极性区，从而抑制凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板聚集以及血管收缩。,阿加曲班（argatroban）,阿加曲班80年代最早在日本使用，2004年获得美国FDA批准，成为HITTS治疗的首选。诺保思泰（进口）、达贝（国产）均属此类药品。由肝代谢，半衰期大约在l840min之间。不论有无负荷剂量，阿加曲班对APTT和ACT呈现剂量、浓度依赖性影响。实现短暂效应，达峰时间13h。停用后APTT和ACT的值迅速回到基础值。 Susan M 在2008年Anticoagulation in acute blood purificat
15、ion for acute renal failure in critical care（65adult） This experience suggests that argatroban administered at approximately 1g/kg/min provides adequate levels of anticoagulation in many intensive care unit patients with suspected or previous heparin-induced thrombocytopenia. Reduced doses are neede
16、d when heart failure or multiple organ system failure is present. Intensive Care Med September 2008 vol. 23 no. 5 313-320,硫酸皮肤素（dermatansulfate）,通过肝素辅助因子 II 发挥抑制凝血酶的作用。 它的优点： (1) 体外具有确切的抗 凝活性； (2) 药物的半衰期短，但 肾衰时半衰期延长 2.5 倍，透析 后对体内凝血系统无影响； (3) 影响血小板的数量及质量，不招 致严重出血； (4) 对体内脂代谢及 其他物质代谢无影响。,了解更多的抗凝方法,肝素类
17、似物（达那肝素） Danaparoid，由猪肠粘膜提取，半衰期 ，24 小时，抗 Xa/ 抗IIa比值较高 （ 28:1 1），对血小板影响较小，早期应于HIT 综合征。肝素、低分子肝素、肝素类似物，都可能导致 HIT，但因 为 HIT 与 分 子 长 度 有 关 ， 故 低 分 子 肝 素 引 发 HIT显著少于普通肝素，而 danaparoid 几乎没有。,缺陷：10% 患者与肝素 /血小板因子 4复合物抗体产生交叉反应；半衰期长，肾功能不全时更加延长将近 1 倍（36-48 小时）；无拮抗剂； 报道中尚有不少出血比例。,X因子抑制剂,戊聚糖钠（Fondaparinuxsodium），天然
18、戊糖的甲基衍生物，分子量1728d，半衰期17小时。通过抑制抗凝血酶依赖的X因子而发挥作用，不影响APTT和PT。因为糖链极短，故HIT发生率极低。虽然没有拮抗剂，但使用重组VIIa因子可以逆转它的作用。,前列腺素抗凝法,包括前列环素、前列腺素 E1 。前列环素（ PGI ）通 过阻止血小板粘附功能和聚集功能，从而发挥强大 的抗凝作用，已成功用于常规透析。 PGI 具有强烈 抑制血小板的作用，可减少体外循环中 TG PF4 TXA 的产生，从而可避免血小板过度消耗和减少 微血栓形成。,此法缺点：前列腺素半衰期极短(2 min), 但其抗血小板活性在停用2h后仍存在，且无拮抗剂纠正，应注意出血问
19、题。剂量调整需依靠血小板聚集试验，并不方便。还应注意前列腺素抗凝法有较高的剂量依赖性低血压发生率。PGI2有扩血管作用，有可能导致血压明显下降。以上缺陷限制了其在血液净化中的应用。采用小剂量PGI2和其它抗凝剂联用的方法可以减轻其副反应。Zobel等报道用小剂量肝素2.55U/kg/h 联合PGI248ng/kg/min 治疗8例患儿，无一例并发出血和低血压, 且滤器有效时间延长，而单用PGI2效果不显著。,血清蛋白酶抑制剂,甲磺酸萘莫司他（Nafamostatmesilate）。可抑制IIa因子、Xa因子、XIa因子等丝氨酸蛋白酶类凝血因子。半衰期约为58min。以0.1 mg/kg/h 的
20、剂量用于CAVH 和CAVHD的抗凝, 可维持ACT于150s左右。出血发生率明显低于肝素和低分子量肝素抗凝法(在另一组对照研究中，分别为5%、67% 和29% )。,Dialysis Center, Kawakita General Hospital, Tokyo, Japan,Unfractionated heparin, low molecular weight heparin and nafamostat mesilate (nafamostat) are available in acute blood purification for the patients. Special c
21、aution should be taken when using either type of heparin in CRRT because of their antithrombin effect, long half life and large dose, and the prolonged treatment time of CRRT.Nafamostat has been widely used in acute blood purification at critical care units in Japan. Contrib Nephrol. 2010;166:119-25.,
