1、case control study,1,病例对照研究,Case Control Study,第五章,case control study,2,case control study,3,第一节 基本原理第二节 研究类型 第三节 研究设计与实施第四节 资料的整理与分析第五节 常见偏倚及其控制第六节 病例对照研究的优点与局限性,目 录,case control study,4,第一节 基本原理,基本原理研究示意图研究史,case control study,5,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组 以不患该病但具有可比性的个体作为对照组 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史 测
2、量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,第一节 基 本 原 理,一、基本原理,case control study,6,病例对照研究特点 1.回顾性 2.由果 因研究 3.观察法 4.不能验证病因,第一节 基 本 原 理,case control study,7,第一节 基 本 原 理,二、研究示意图,表1 病例对照研究资料整理表 暴露 病 例 对照 合 计 有 a c a + c 无 b d b + d 合计 a + b c + d N 比较两组暴露率差异，并分析暴露与疾病关联,case control study,9,1843年Guy向统计学会报告-最
3、早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究,三、研究简史,第一节 基 本 原 理,case control study,10,1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,第一节 基 本 原 理,case control study,11,20世纪60年代以来,第一节 基 本 原 理,孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟
4、与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,case control study,12,研究实例,研究背景 研究方法 研究结果,case control study,13,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522岁过去年龄均大于25岁7例在1522岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,研究实例,case control study,14,Herbst对阴道
5、腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,研究实例,研究结果,研究实例,case control study,16,第二节 研究类型,病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型,case control study,17,第二节 研究类型,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定,case control study,18,？,进行吸烟与肺癌关系研究，若因某种原
6、因，肺癌组以女性患者较多，而对照组以男性占多数，结果显示吸烟与肺癌无关。原因？,研究对象的选择有问题，即女性患者吸烟比例较低，而男性较高。性别分布在两组不均衡，产生混杂作用。采用匹配，可消除混杂偏倚对结果的影响。,case control study,19,第二节 研究类型,二、病例与对照匹配,匹 配/配 比(matching)要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 提高研究效率 控制匹配因素的干扰 提高了检验无效假设所需的统计学功效 分 类频数匹配个体匹配,case control study,20,第二节 研究类型,频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个
7、体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配,case control study,21,第二节 研究类型,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用 提高了检验无效假设所需的统计功效，增加了比值比的精确度（可信区间变窄）,case control study,22,在病例对照研究中匹配本身并不能消除匹配因素的混杂效应，匹配后仍然需要根据匹配因素分层来控制混杂，但是匹配可以使分层分析更有效率。所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂
8、因子，否则不应匹配。,case control study,23,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究 单纯病例研究,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例-队列研究病例交叉研究,第二节 研究类型,case control study,24,它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。,第二节 研究类型,巢式病例对照研究（nested cas
9、e control study）,case control study,25,Case-non-case design (aka “Cumulative case-control”), 累积病例对照研究 Identify cases at end of study确定病例在研究的结束,case control study,26,累积病例对照研究基本原理,首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本(最常用的是血清,也可以是白细胞或其他组织),对该队列随访一段事先规定好的时间,将发生在该队列内的某病(即所要研究的疾病)的新发病例全部挑选出来,组成
10、病例组,并为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组, 然后对病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理，最后按病例对照研究的分析方法进行资料的统计分析和推论。,case control study,27,按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,第二节 研究类型,case control study,28,匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理 按匹配病例对照研究方法处
11、理资料,case control study,29,图2 巢式病例对照研究的基本原理,case control study,30,上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,第二节 研究类型,1992年Ross用巢式病例对照研究:,case control study,31,2. Density (sampling)case-control design, 危险集抽样病例对照研
12、究,Identify cases as they arise. 确定病例在疾病发生时Select a control (or multiple controls) from the people at risk at that time. 在病例出现当时选择具有危险的人群作为对照组,case control study,32,Density (sampling)case-control design基本原理,首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本(最常用的是血清,也可以是白细胞或其他组织),对该队列随访一段事先规定好的时间,将发生在该队列
13、内的某病(即所要研究的疾病)的新发病例组成病例组,并同时为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组,对照应为该队列内部,在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人,并且按年龄、性别、社会阶层等因素进行匹配(此即危险集抽样),然后分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理，最后按病例对照研究的分析方法进行资料的统计分析和推论。,case control study,33,图2 巢式病例对照研究的基本原理,case control study,34,巢式病例对照研究的优点：,与病例对照研究相比病例与对照来自于同一队列, 因此降低了效应估计时的选择偏倚且可比性好;暴露资料是在疾病诊断前收
14、集的,如果研究结果显示暴露与疾病存在关联,那么该关联与因果推断的时间顺序相符合,而且回忆偏倚小或可以避免, 因果联系的推断更有力; 统计效率和检验效率高于病例对照研究, 而且可以计算疾病频率。与传统队列研究相比比队列研究节约了大量的人力、物力和财力;可用于罕见病的研究。,case control study,35,巢式病例对照研究的缺点,巢式病例对照研究在统计效率上比队列研究略有损失,另外，巢式病例对照研究探索病因的能力依赖于回顾性地评价研究因素水平的能力,这可能会导致测量偏倚或遗漏而扭曲所估计的效应。,case control study,36,在流行病学的队列研究中常常会见到，随访一段时间
15、后只发生了少量病人，其他大多数对象只能得到截尾(censored)观察结果，这时如果要获得所有对象的协变量资料做统计分析，则需花费大量的资源。为此，Prentice在1986年提出了一种新的设计方法,即病例-队列研究。其基本设计方法是队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。,第二节 研究类型,病例-队列研究（case-cohort study）,case control study,37,设计步骤,1.确定研究目的2.确定研究队列3.确定观察日期4.收集资料和生物标本5.随访并
16、确定病例组6.对照的确定7.抽出病例组成员和对照组成员的有关资料和生物标本8.资料的分析和讨论,case control study,38,基本原理：病例队列研究是将队列设计和病例对照研究设计相互交叉, 融合两者的优点后而形成的一种设计方法, 其设计原理为: 首先确定某个人群作为所研究的队列(全队列) , 然后在该队列中用随机的方法抽取一个样本(即子队列) 作为对照组, 再收集全队列中所有的欲研究疾病的病例作为病例组, 最后用一定的统计方法比较分析两组资料, 以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。,第二节 研究类型,病例-队列研究（case-cohort study）,case co
17、ntrol study,39,基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,第二节 研究类型,病例-队列研究（case-cohort study）,case control study,40,图3 病例队列研究基本原理,case control study,41,优点：,1.节省样本量，节省人力、物力和才力2.设计效率高 3.即使无法获得队列中每个成员的信息，仍可估计RR4.选择对照较简单5.在整个过程中都可以对子队列的依从性、生物
18、学前体的变化进行监测,case control study,42,缺点,1.病例和对照重叠，即对照组中存在部分所研究的疾病的病例，因此需要更多的对照。2.病例队列研究的分析计算比较复杂,case control study,43,对照的选择方法和时间不一样: 巢式病例对照研究中危险集抽样的病例对照研究, 即在每个病例发病时, 按一定的条件在未发病的人中随机抽取几个人作为对照。而病例队列研究则采用随机抽样的方法, 在研究一开始即抽取全队列的一个样本作为对照组对照的适用范围不一样: 巢式病例对照研究中不同的疾病需分别选取对照, 而病例队列研究中不同的疾病共用一个对照组,第二节 研究类型,病例队列与
19、巢式病例对照研究的区别,case control study,44,队列成员入选机会不一样: 在巢式病例对照研究中, 队列成员被选为对照组的机会与他(她) 在队列中所贡献的人时数成正比, 在危险集中一个 5 年后发病的人入选对照组的机会比 1 年即发病的人高 5倍。而在病例队列研究中则不然, 全队列中的每个成员无论对队列的人时数贡献大小, 其入选机会都是一样的 分析方法不同: 巢式病例对照研究可用条件 logistic 回归等方法进行分析, 而病例队列研究则需用Cox 回归结合加权技术进行分析, 相对较复杂,第二节 研究类型,病例队列与巢式病例对照研究的区别,case control stud
20、y,45,累积病例对照研究计算OR值,危险集抽样的病例对照研究可以计算RR或发病密度比，而病例队列研究计算RR估计值两者的最佳适用场合不同: 在一般情况下, 能运用巢式病例对照设计进行的研究, 也能用病例队列设计来对其研究。,第二节 研究类型,病例队列与巢式病例对照研究的区别,case control study,46,比较,case control study,48,但两者的最佳适用条件却相差很大。 巢式病例对照研究最佳适用: 在队列研究的随访开始后又出现了一种新的病因假说而这种因素未被测量; 另一种情况为研究某些生物学前体与疾病的关联。 病例队列设计的最佳适用情况为: 在作某个发病率很低的
21、巨大队列研究中, 要分析发病时间的影响因素时, 病例队列设计是最佳选择; 另外在需要计算某个队列的发病率、标化死亡比及进行外部比较时, 病例队列研究也是首选设计方法。,case control study,49,病例-队列与巢式病例对照研究的优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究,第二节 研究类型,case control study,50,背 景1994年Piegorseh、Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用,病例病例研究（case case study）,第二节 研究类型,应用前提条件 在正常人群中基因型与环
22、境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),case control study,51,拟定某一患病人群作为研究对象(无需正常对照组) , 追溯每一成员环境暴露资料, 并收集病人的一般情况、混杂变量及其它宏观资料, 采集病人的生物标本, 采用分子生物学技术检测基因型。以具有某一基因型的病例作为类病例组, 以无该基因型的病例作为类对照组(当基因型别较多时, 也可以分成多组资料) , 调整其他协变量(如年龄、性别、种族、职业等) 后, 根据基因型与环境暴露情况, 采用标准粗分析或非条件logistic 模型等估计二者在疾病发生中的相乘模型交互作用。,基本原理,case co
23、ntrol study,52,基本原理,第二节 研究类型,case control study,53,第二节 研究类型,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,case control study,54,病例病例研究的特点,属于遗传流行病学范畴：收集研究对象的环境暴露资料和遗传信息。仅设立病例组，无需正常对照组：所有研究对象均由所研究疾病的病人组成，避免了对照收集的难度，这是最显著特点。宏观与微观相结合：既需要应用分子生物学技术检测基因型，又需要收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料及其它宏观信息。调查方向是纵向的、回顾性的：已知研究对象患某病，再追溯以前的
24、环境暴露情况，结合基因型，判断基因与环境在该病发生中的可能交互作用。,case control study,55,解决问题 1991年美国Maclure提出病例交叉设计 日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?,病例交叉研究(case-crossover design),第二节 研究类型,case control study,56,暴露与某急性事件有关 比较相同研究对象暴露情况 在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间,基本原理,第二节 研究类型,如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露
25、频率应该高于更早时间内的暴露频率。,case control study,57,研究对象 病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体 病例部分“ 危险期,疾病或事件发生前的一段时间 “对照部分” 对照期,危险期外特定的一段时间 研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较,第二节 研究类型,case control study,58,优点,1.特别适用于罕见急性事件,如车祸、伤害、心血管事件、支气管哮喘等研究;2.由于不另设对照,所以避免了因对照选择而产生的偏倚;3.由于病例以自身为对照, 排除了病例之间的偏倚(如年龄、智力、遗传、社会经济状态等)，4.在统计分析时避免了一些复杂的数学模型,便
26、于计算;5.节约样本量;6.节省人力、物力、财力,便于组织实施。,case control study,59,缺点：,1.病例交叉研究要求暴露非常短暂,暴露到事件发生的时间很短,而且暴露有很少的遗留效应。因此,病例交叉研究不能用于评价某项干预措施所引起的累积效应或者慢性病的进展情况;2.其结果代表短期的危险,而不是累积危险,是相对危险度而不是绝对危险度。,case control study,60,可能存在的偏倚：,除了在病例资料收集过程中的回忆偏倚以及选择病例所出现的偏倚(如存活病例偏倚) 外, 病例交叉研究还存在个体内偏倚, 这种偏倚是由于个体内某一特征随时间改变而引起的。例如, 某一个体
27、在锻炼后经常喝咖啡就是一个个体内偏倚, 因此很难区分是喝咖啡还是锻炼导致事件发生, 如果存在这种情况, 则可以用分层分析或条件logistic 回归进行相应的校正。,case control study,61,设计步骤,1.确定研究目的2.确定危险期病例的选择3.研究因素的选择4.资料的收集5.资料的分析6.质量控制,case control study,62,例如 据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。,case control study,63,第三节 研究设计与实施,研究步骤病例与对照的选
28、择样本含量的估计资料的来源与收集方法,case control study,64,第三节 研究设计与实施,提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,一、研究步骤,病例与对照的选择（来源、样本量、选择方法，病例的诊断方法）确定调查因素的种类、数量及检测方法,并考虑混杂因素调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法费用的概算及人员分工和需要的协作单位,第三节 研究设计与实施,制定研究计划,case control study,66,培训调查员与预调查 实施调查 资料的整理与分析 提出研究报告,第三节 研究设计与实施,case co
29、ntrol study,67,对照的选择是整个研究的关键之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性可比性 选择方法,第三节 研究设计与实施,抽样 匹配,二、病例与对照的选择,case control study,68,第三节 研究设计与实施,回忆偏倚小代表性好容易合作 被调查因素改变少,（一）病例的选择,选择病例的要求：诊断可靠，尽量使用金标准选择确诊的新病例,case control study,69,1.总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 2.医院住院或门诊的病例,第三节 研究设计与实施,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,病例,比
30、较合作 资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差,来 源,case control study,70,（二）对照的选择 原 则 候选对象必须来自于产生病例的总体 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,第三节 研究设计与实施,case control study,71,对照与病例比较的方法 成组比较法（group comparison） 匹配法（matching）,第三节 研究设计与实施,频数匹配个体匹配,case control study,72,选择适当的对照形式,如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配的方法。如果所研究的是罕见病，或所得到
31、的符合规定的病例数很少时，则选用个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。1:R匹配方法，R值越大，效率越高。随着R值的增加，效率逐渐增加，但增加的幅度越来越小，而工作量却显著增大。因此，R值不宜超过4，否则得不偿失。,case control study,73,对照的选择是病例对照研究中非常有挑战性的一个环节。选择对照时应参考的一些基本原理。 （1）对照组是从产生病例的人群或队列中选择的一个有代表性的样本。 理论上某一对照发生了所研究的疾病，该研究对象会被选入同一研究的病例组。 在实际研究中如果无法从产生病例的人群中选择对照组，则应该确保对照组是从一个非常类似的人群选择的。 最关键一
32、点是对照组的暴露分布可以代表产生病例的人群中的暴露分布。,case control study,74,（2）对照组和病例组除所研究的疾病外应尽可能地相似，尤其是在不能直接测量的混杂因素方面。 需要指出的是，在病例对照研究中匹配本身并不能去除混杂。,case control study,75,（3）对照组和病例组在暴露因素的测量准确程度上应该尽可能地相似。 当对照组中暴露因素测量的灵敏度和特异度与病例组中暴露因素测量的灵敏度特异度相同时，称为“无差异错分”，反之为“有差异性错分”。差异性错分将对研究结果的影响则很难预料。,case control study,76,对照的选择,经过相同诊断被确认
33、为不患所研究疾病。与病例组具有可比性。不能患有与所研究疾病有共同病因的疾病。,吸烟同时是这两种病可能病因，实际上将吸烟进行匹配，低估吸烟对肺癌作用。,如研究吸烟与肺癌关系，能否以慢性支气管炎 病人作为对照？,恰当与否是病例对照研究成败的关键。,case control study,77,来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,第三节 研究设计与实施,case control study,78,实际工作中的对照来源,一个或多个医疗机构中诊断的其他病例；社会团体人群中的非该病病例或健康人；社区人口中的非病例或健康人群；邻居对照：控制社会经济地位的混杂作
34、用；同胞对照：控制早期环境和遗传因素的混杂作用；配偶对照：控制成年期环境的影响。,case control study,79,医院为基础的病例对照研究选择对照时应遵循以下原则,对照应由尽可能多的病种的病人组成从新发病人中选取对照不选择当前患有多种疾病的病人已知与所研究的暴露因素有关的病种入院的病人不能作为对照。,case control study,80,有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得）值 把握度,第三节 研究设计与实施,三、样本含量的估计,case control study,81,资料来源 医院病案记录疾病登记报告等
35、摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得,第三节 研究设计与实施,四、资料来源与收集方法,case control study,82,第四节 资料的整理与分析,均衡性检验 不匹配不分层资料的分析 1:1配对资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析 分级暴露资料的分析,case control study,83,检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,第四节 资料的整理与分析,一、均衡性检验,case control study,84,1.研究因素与疾病有否
36、统计学关联 2检验 2.研究因素与疾病的关联程度 OR,第四节 资料的整理与分析,二、成组比较法资料的分析,第四节 资料的整理与分析,表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR,四格表法,case control study,86,OR (odds ratio)比值比,病例对照研究中OR是表示疾病与暴露之间关联强度的指标。比值是指事物发生的可能性与不发生可能性之比。OR的含义与相对危险度RR相似，指暴露者的疾病危险性为非暴露者的多少倍？,case control study,87,OR计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,第
37、四节 资料的整理与分析,case control study,88,OR,OR1 说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联。OR=1 说明暴露与疾病之间为“无”关联。OR1 说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。,第四节 资料的整理与分析,结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,case control study,90,匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4的格式 注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,第四节 资料的整理与分析,三、1:1
38、配对资料的分析,第四节 资料的整理与分析,食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-6,第四节 资料的整理与分析,2=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍 OR95%可信限,case control study,93,按饮酒与食管癌的关系列表计算 2=31.9, OR=2.29,可见饮酒与食管癌有联系。而从一般的生活习惯推论，饮酒与吸烟的关系密切。因此，饮酒是否真的与食管癌有关系呢？,第四节 资料的整理与分析,四、混杂因素作用的估计与分层分析,?？,按饮酒与否分层 计算OR值,第四节 资料的整理与分析,饮酒者中吸烟的OR(2.9
39、8)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用。,计算合并OR与2值 公式（M-H法）： 合并 合并,第四节 资料的整理与分析,第四节 资料的整理与分析,=37.74,=2.42,经饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用,2,M-H,表5-6 分层计算结果整理表,case control study,97,第四节 资料的整理与分析,五、分级暴
40、露资料的分析,表 病例对照研究分级资料整理表,case control study,98,case control study,99,2（卡方）趋势检验,case control study,100,误 差（error） 科研设计、实施及分析过程中产生的各种误差，可能导致研究结果不能真实地、精确地反映实际正确的结果。误差是指对事物某一特征的度量值偏离真实值的部分，即测定值与真实值之差。误差有两类：随机误差（random error）系统误差（systematic error）或称偏倚。,第五节 常见偏倚及其控制,case control study,101,随机误差（random error）
41、,广义：泛指因机遇不同估计总体参数时所产生的误差，机遇既可以指选择的机遇，也可以指时间的机遇。狭义：指随机抽样所得均值对总体均值的误差。抽样误差指随机抽样所得均值对总体均值的误差，它由总体中个体的变异引起，其大小决定于研究设计和评价指标的统计学特点。抽样误差无一定方向，可以相互抵消，并可通过改进抽样技术加以控制，但不可能完全避免。因此在资料分析阶段，必须用统计学方法计算抽样误差的大小。,case control study,102,偏 倚（bias),偏倚是指在调查研究设计或实施阶段，由于某种或某些因素的影响，使得研究或推论的结果与真实的情况存在系统误差，或指在研究或推论过程中所获得的结果系统
42、地偏离其真实值，属于系统误差。偏倚造成的结果与真值间的差异，具有方向性，它可以发生在高于真值的方向，也可发生在低于真值的方向。在理论上偏倚是可以消除的,case control study,103,一、病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚（selection bias）产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚 伯克森偏倚（Berksons bias) 现患-新发病例偏倚（prevalence-incidence bias） 无应答偏倚和志愿者偏倚（nono-respondent bias and volunteer bias）,第五节 常见偏倚及其控制,case control s
43、tudy,104,表1 人群恶性黑素瘤、骨折两病及高血脂的人群分布 恶性黑素瘤、骨折入院率分别为60%、25%，同时伴有高血脂者的入院率为40%。表2 来自医院恶性黑素瘤和骨折两病及高血脂的病例分布,case control study,105,现患病例-新发病例偏倚,例如，Friedman等人用血清高胆固醇水平与冠心病关联的实例说明了此种情况的现患病例-新发病例偏倚，结果显示，高胆固醇者与低胆固醇者相比，队列研究患冠心病的相对危险度（RR）为2.4；而在同一人群中进行的病例对照研究中比值比（OR）为1.16。进一步分析发现，队列研究中，冠心病新发病例中，高胆固醇者占42.3%。而病例对照研究
44、中，冠心病现患病例中，高胆固醇者只占25.1%，表明冠心病的存活病例已经改变了患病前的生活习惯，因此病例对照研究所获得的高胆固醇水平与冠心病无明显关联的结论是不真实的。,case control study,106,控制,在病例对照研究中尽可能的选取新发病例作为病例组。,case control study,107,检出征候偏倚,是指某因素与某疾病虽无关联，但因暴露于该因素可引发该病的某些症状或体征，具有该症状或体征的患者急于求医，结果接受检查的机会增加，使其中患该病的病人提早确诊，检出率被人为地提高了，如果入选病例中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的增高，以致得出该因素与该病相关的错误
45、结论。,例如，1975年Ziel等人进行病例对照研究探讨服用雌激素与发生子宫内膜癌之间的关联。研究者从美国某州的110万妇女的调查结果得出两者之间存在着高度关联的结论，即服用雌激素是子宫内膜癌的危险因素。但1979年，Horwitz等指出这是由检出征候偏倚导致的虚假联系。他们指出，服用雌激素会刺激子宫内膜增生，易发生子宫出血，因而无症状子宫内膜癌患者因服用雌激素出现子宫出血到医院就诊接受检查的机会增加，使早期子宫内膜癌患者在检查子宫出血的过程中被发现。而那些虽然患子宫内膜癌，但从未服用过雌激素的患者，因无子宫出血的症状而未能及时就诊接受检查，其被诊断的机会就很少。由此，子宫内膜癌病例中服用雌激
46、素的危险关联被人为夸大。,case control study,109,控制,选取早、中、晚期不同程度的病例。,case control study,110,尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,第五节 常见偏倚及其控制,选择偏倚的控制,case control study,111,种类：回忆偏倚调查偏倚控制：,第五节 常见偏倚及其控制,信息偏倚（information bias）,混杂偏倚（confounding bias）控制,第五节 常见偏倚及其控制,case control study,113,设计阶段,强调严格的科研设计 限制（restriction）匹配（matching）随机化（randomization）,case control study,114,实施阶段,盲法（blinding或masking） 进行质控,case control study,115,分析阶段,分层分析（stratification analysis） 标准化（standardization）多因素分析法（multifactorial analysis） 多元协方差分析： 多元回归分析：,
