1、第四节 抗真菌药,真核微生物：属于真核生物类的微生物,酵母菌（单细胞真菌）霉菌（丝状真菌）蕈菌（大型真菌）,真 菌 显微藻类 原生动物,是一类单细胞真菌的通称，多数出芽繁殖少数裂殖或产子囊孢子，能发酵糖类产能，细胞壁含葡聚糖和甘露聚糖，含糖量高、喜酸性的水生环境生长。,一、酵母菌(Yeast),真菌的形态和结构,典型酵母菌（Saccaharomyces cerevisiae）,子细胞,出芽痕,2、酵母菌的形态和大小,3、酵母菌的形态构造,细胞壁,蛋白质,磷酸甘露聚糖,甘露聚糖,葡聚糖,细胞质膜,磷脂,膜蛋白,酵母菌细胞膜,真核,核孔,酵母菌细胞核,核 膜,染色质,核 仁,核基质,4、酵母菌的繁
2、殖方式和生活史,无性繁殖,有性繁殖,产子囊孢子(ascospore),酵母菌（Saccharomycres cervisiae）的芽殖过程,掷孢子(ballistospore)的形成和射出过程,酵母菌与人类,绒毛状，网状，或絮状真菌通称为霉菌。是俗名，意为发霉的真菌。,霉菌的形态和结构(Mould),2、菌丝(hypha,hyphae) 由孢子萌发而产生的,环境中常能见到霉菌,3、菌落（colony） 菌丝顶端延长，旁侧分支，相互交错成团，形成菌丝体，称为霉菌的菌落。,4、霉菌的个体形态和结构,根霉（rhizopus）,毛霉(mucor),曲霉(aspergillus),青霉(penicill
3、ium),假根,匍匐枝,孢囊梗,孢子囊,囊 托,囊轴,根霉（rhizopus）,毛霉(mucor),孢子,孢子梗,孢子囊,囊轴,曲霉的分生孢子穗扫描电镜图片,青 霉(penicillium),分子孢子梗,分生孢子,小梗,梗基,真菌的生长和培养特性,一、真菌的生长要求 真菌对营养的要求不高。糖、淀粉甚至纤维素均可坐其生长所需要的碳素来源。任何氨基酸和蛋白胨都可成为氮素来源，甚至还可以利用氨盐、硝酸盐、亚硝酸盐和尿素进行生长。大多数真菌喜在酸性环境中生活，适宜PH3-6。绝大多数真菌的生长适宜温度为22-28。真菌在生长过程中需要有充足的氧气和较高的湿度。在干燥的环境中，真菌的孢子可转入休眠状态。
4、,二、真菌的抵抗力,真菌的菌丝和孢子对热的抵抗力不强，加热60-701h时即可将它们杀灭。但真菌对低温、干燥、日光、紫外线和常用的化学消毒剂均有较强的抵抗力。,真菌的致病性,真菌通过不同的形式引起动物的不同疾病,有些呈寄生性致病作用,有些呈条件性致病作用,有些则产生毒素使动物中毒.1 致病性真菌感染:主要是一些外源性真菌感染,可造成皮肤,皮下和全身性感染,目前对其致病机制还不完全了解.皮肤癣菌具嗜角质性,在皮肤局部大量繁殖,引起局部的炎症和病变.,2 条件致病真菌感染: 一些内源性真菌如念珠菌和曲霉菌等,致病性不强,只在机体免疫力降低或长期应用广谱抗生素或放射治疗后,发生机会感染;3 真菌变态
5、反应性疾病:一部分真菌能引起变态反应阳性,但不致病.但曲霉和青霉等污染空气时,引起接触性皮炎等疾病;4 致肿瘤: 如黄曲霉毒素毒性很强,小剂量就有致癌作用.自然界中,除了黄曲霉外,黑曲霉和赤曲霉等也可以产生黄曲霉毒素.,5 真菌性中毒:饲料中的真菌,动物食用后可导致急性或慢性中毒.引起中毒的主要是产生的毒素作用.黄曲霉的黄曲霉毒素和岛青霉的岛青霉素等可引起肝损害,桔青霉的桔青霉素可引起审小球损害,导致急性或慢性肾病等;6 真菌的免疫原性: 一般认为真菌感染 的康复主要靠细胞免疫,血清中抗真菌抗体滴度虽然很高，可用于血清学诊断,但不能抑制真菌的生长.,真菌病的防治1保持环境、用具饲料和垫料等的干
6、燥,并进行有效的消毒是防止真菌感染的先决条件.保持动物体表清洁,防止皮肤外伤;2 霉变饲料尽可能废弃;3 提高畜禽的抵抗力和免疫功能,避免长期使用抗生素和射线照射;4 碘化物对孢子丝菌病和毛霉菌病有一定疗效,硫酸铜对体外霉菌的生长有一定的抑制作用,目前,用于真菌病防治的有效药物不多,且价格昂贵.,浅表层真菌感染 常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,抗真菌药：,分类-来
7、源和化学结构1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素2、唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑 3、其他 特比萘芬、氟胞嘧啶 4、传统抗真菌药 消毒防腐药：水杨酸、苯甲酸、硫磺、十一烯酸 中药：大蒜和土谨皮,1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素,一、多烯类抗真菌药,1、两性霉素B抗菌作用及临床应用 机制：与麦角固醇结合膜通透性死亡 低浓度抑菌，高浓度杀菌 和真菌麦角固醇亲和力大于哺乳动物的胆固醇 对人体有毒性 对细菌不敏感(细菌细胞膜不含类固醇）,临床应用： 深部真菌感染 首选 全身性念珠菌病 隐球菌病(隐
8、球菌性脑膜炎) 预防艾滋病患者隐球菌病复发 皮肤粘膜真菌感染局部用药,唑类抗真菌药物,近年发展起来的一类合成抗真菌药 于60年代末问世 克霉唑和咪康唑大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染,共同特点： 1.抗菌作用 机制：抑制细胞色素P450依赖性酶麦角固醇合成死亡 抗菌谱：广谱 浅部真菌 深部真菌 2.药动学 口服、外用 3.不良反应 胃肠道反应 过敏反应 血液系统,唑类抗真菌药物,唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑,硝酸益康唑,本品为广谱抗真菌药，药用为外消旋体，左旋体与右旋体的活性相同。,硝酸益康唑用途,为咪唑类广谱抗
9、真菌药。对皮肤癣菌、酵母菌等均有抑制和杀灭作用，毒性小，疗效较好。 临床主要用于念珠菌引起的阴道炎和皮肤癣，如股癣、手足癣、体癣、花班癣等。,氟康唑,抗菌作用：比酮康唑强5-20倍 临床应用：深部真菌感染 药动学：口服吸收好，注射，t 1/2 30小时 入脑脊液 不良反应：较轻,第五节 抗病毒药,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖， 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病,（一）病毒(Virus) 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁
10、殖。,A、没有细胞构造,仅是核酸和蛋白质。B、形态极其微小,必须在电镜下才能观察。C、一种病毒只含一种核酸,DNA/RNA。D、无产酶系统,无蛋白合成系统，在宿主活细胞 内营专性寄生。E、抗生素不敏感,但对干扰素敏感。,病毒的一般特征,一、病毒的大小及形态,（一）、病毒的大小病毒粒子：发育成熟的病毒个体统称为病毒粒子病毒计量单位：纳米（nm,1nm=1/1000um),1.砖形,2.弹状,3.球形,4.蝌蚪形,5.杆形,二、病毒的结构、化学成分及其功能,（一）病毒的核心 单股或双股的核酸：即DNA或RNA，其包含全部遗传信息，主导病毒的生命活动。（二）病毒的外壳 病毒的外壳为衣壳：包围在病毒核
11、心外面的一层蛋白质结构，由许多蛋白亚单位(壳粒)组成。保护核酸免受外界环境因素破坏，对宿主细胞有特别亲和力，是病毒的特异性抗原。,（三）病毒的囊膜 病毒在衣壳外面有双层膜(蛋白质 多糖 脂类)，主要来自于宿主细胞的细胞膜或核膜。有维护病毒颗粒结构，保护病毒核衣壳的作用。（四）病毒的化学组成 核酸 蛋白质 多糖 脂类,三、理化因素对病毒的作用,（一）温 度 保存病毒方法： 1.快速低温冷冻 2.冷冻干燥（二）pH 值 大多数病毒在pH为68保存，pH为5.0以下和9.0以上，多数病毒会被灭活。,（三）辐射射线和X射线以及非电离辐射紫外线，都对病毒呈现灭活作用（四）超声波和光动力作用（五）脂溶剂乙
12、醚、氯仿、丙酮对有囊膜病毒有灭活作用（六）甘油和抗生素,四 噬菌体,噬菌体是侵袭细菌、放线菌、真菌和螺旋体等的病毒。噬菌体的形态有蝌蚪形、微球形、纤线形等三种形态。噬菌体的化学成分主要是核酸和蛋白质。噬菌体具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。噬菌体对理化因素的抵抗力较强，一般在70下30min仍不失去活性。耐低温和冰冻,对紫外线和X射线敏感.,（二） 病毒的增殖,一、病毒的增殖特点及方式隐蔽期增殖期 无囊膜病毒:抑制宿主细胞的增值，裂解释放 有囊膜病毒：和宿主细胞共同增值，“出牙”释放 肿瘤病毒：整合到宿主细胞基因组中，可传到下一代二、增殖方式：自我复制,三、病毒增殖的一般过程（一）吸附期,吸
13、附的机理：尾丝尖端与受体发生共价结合。,吸附的类型: 1 静电吸附:可逆,非特异的.在pH7时,病毒与宿主细胞均带负电荷,不易接触,但Ca2+和Mg2+等阳离子可降低负电荷,促进静电吸附; 2 特异性吸附:病毒与易感细胞上的特异性受体相结合.,影响因素：噬菌体数量；阳离子；辅助因子；温度。,（二）进入期,进入方式: 1 膜融合：病毒囊膜与宿主细胞膜融合,将其内部组分释放到细胞质中,如新城疫病毒等副粘病毒; 2 胞吞作用：多数病毒按此方式侵入; 3 完整病毒穿过细胞膜的移位方式，如腺病毒.,（三） 脱壳期 大部分病毒在侵入时就已在宿主细胞表面完成；有的则在宿主细胞内的溶酶体酶的作用下先部分脱壳，
14、然后启动病毒表达出脱壳酶,再完全脱壳。（四）生物合成 生物合成特点：基因表达有先有后（基因表达的顺序为：早期表达；次早期表达；核酸复制；晚期表达）,最后:大肠杆菌死亡并破裂，释放出里面的病毒，新一代病毒开始新的生命旅程,（五）病毒的装配与释放1、一次性释放：无囊膜病毒裂解宿主细胞的释放。2、逐个释放：有囊膜病毒以出芽方式，获得核膜或细胞膜，形成囊膜及刺突。,四.干扰现象和干扰素（一）干扰现象 当两种病毒感染同一细胞，甲种病毒能抑制乙病毒的增殖。 本质:1 由干扰素引起; 2 均需膜上的同一受体; 3 复制时,需动用细胞的同种功能.,（二）干扰素的生物学特性 干扰素是由干扰素诱导剂作用于活细胞后
15、，由细胞产生的一种低分子糖蛋白，能抑制多种病毒的生长和繁殖。 干扰素诱导剂:不论天然还是合成,凡是能诱导细胞产生干扰素的物质.,1 干扰素的生物学活性 (1) 抑制病毒复制；抗病毒作用无特异性，是广谱抗病毒物质,，但其保护作用具有种属特异性. (2) 抑制癌细胞分裂; (3) 活化单核巨噬细胞。 2 作用机制 本身对病毒无灭活作用,主要作用于正常细胞使其产生一种抗病毒蛋白,这种蛋白可干扰病毒mRNA的翻译,从而抑制了新病毒的合成.3 应用,（二） 理想的抗病毒药物,有效地干扰病毒的复制 不影响正常细胞代谢 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时 对人体亦产生毒性,（三） 研究抗病毒药物的困难,因为病毒
16、没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒又极易变异,（四）分类,1 按根据其作用的部位分为2 按化学结构分类,病毒的感染过程,病毒,穿入细胞,脱被膜,核酸进入宿主细胞,宿主酶,复制,病毒蛋白,整合,病毒颗粒,释放胞外,蛋白酶,逆转录酶,整合酶,药物分类,三环胺类核苷类*（非开环、开环类）其他类,利巴韦林,由三氮唑与呋喃型核糖形成的核苷。本品在常温下稳定，能溶于水。与氢氧化钠共热煮沸，即产生氨气。与硅钨酸试液作用，产生白色沉淀,作用机制,在体内磷酸化后，能抑制病毒的RNA聚合酶和mRNA。,利巴韦林临床应用,为广谱抗病毒药物，对多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用。 适用于病毒性
17、肺炎等。近年用于治疗甲肝和乙肝取得了一定疗效。国外已批准作为艾滋病预防药。 本品毒性较低，几无全身毒性，不良反应较少。,阿昔洛韦,本品为非糖甙开环的核苷类抗病毒药，又称无环鸟苷。其钠盐溶于水，可供注射，,鸟嘌呤,作用机制,在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为单磷酸酯，再由正常细胞的鸟苷磷酸激酶进一步转化成二磷酸酯及三磷酸酯。三磷酸酯通过抑制病毒的DNA聚合酶或整合到DNA键中，导致至死合成。,阿昔洛韦临床应用,本品为一种高效、低毒、选择性强的广谱抗疱疹病毒药物，为抗疱疹首选药。临床用于治疗全身带状疱疹及病毒性乙型肝炎等。 本品也是对巨细胞病毒抑制作用最强的药物之一。对巨细胞病毒感染引起的视网膜炎、结肠炎等也有效。,齐多夫定(AZT),临床应用 抗艾滋病药物 第一个上市的抗HIV药物,作用机制 转化为活性三磷酸齐多夫定通过抑制病毒复制过程所需的逆转录酶阻碍人类免疫缺陷病毒（HIV)病毒的复制 作用的靶点逆转录酶 逆转录酶抑制剂,
