1、1,第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药,2,第一节 抗癫痫药,Antiepileptic Agents,3,癫痫大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群的0.5%。,4,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,5,局限性发作大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。,根据发作时的症状主要分为以下几种类型,全身性发作异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。最常见的为,6,（1） 单纯性局限性发作（局灶性癫痫）：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现
2、为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。（2）复合性局限性发作（神经运动性发作）：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。（3）部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也称先兆。,局限性发作,7,1、 失神性发作：分典型和非典型发作。典型发作也称小发作，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非典型者意识丧失发生和休止缓慢，肌张力改变明显。2、强直-阵挛性发作（大发作）：。病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。如连续发
3、作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。3、肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。,全身性发作,8,抗癫痫药物的作用方式：,用药目的：减少或防止发作。需长期服药。,9,常用抗癫痫药,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,10,又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。,苯妥英钠（phenytoin
4、 sodium）,11,【药理作用及临床用途】,抗癫痫 在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。,由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。,大发作（强直阵挛性发作）和局限性发作首选小发作无效，甚至使病情恶化。,治疗中枢疼痛综合征 对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。抗心律失常 与影响心肌细胞膜的电生理特性有关，见第22章。治疗室性心律失常。,13,【作用机制】,1、抑制突触传递的强直后增强（ PTP）2、膜稳定作用（各种组织可
5、兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流，导致动作电位不易产生）,阻止异常放电的扩散,14,膜稳定作用,阻断电压依赖性钠通道 使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）阻断电压依赖性钙通道 阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。,15,对钙调素激酶系统的影响 抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；抑制突触后膜磷酸化，减弱突触后膜去极化。,Ca2+-受体蛋白-钙调素-激酶,16,【体内过程】,po吸收慢而不规则（约610天起效），刺
6、激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续状态。血浆蛋白结合率高（8590）。肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。t1/2与血药浓度相关。低于10g/ml时，按恒比消除，t1/2约20小时，超过此浓度按恒量消除， t1/2达60小时。,17,【不良反应】,1.局部刺激碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。,18,【不良反应】,2.与剂量有关的毒性反应 静注过快致心律失常、血压下降。过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。（10ug/ml 有效控制）20ug/ml 眩晕、眼球震颤、共济失调等40ug/ml 精神错乱50ug/ml 昏睡、昏迷,
7、19,3.慢性毒性反应（1）神经系统反应 眩晕、精神紧张、头痛等。（2）齿龈增生 长期应用发生率20%，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。（3）造血系统反应 久用叶酸缺乏巨细胞性贫血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。甲酰四氢叶酸预防。,【不良反应】,20,【不良反应】,（4） 骨骼系统 加速Vit D代谢，长期应用可致低血钙。必要时应用Vit D预防。（5） 其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。4.过敏反应及肝功异常 皮疹、粒C、再障、肝损（2-5%），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。5.致畸反应 孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障
8、碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征”,21,卡马西平 (Carbamazepine) 又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。,22,【药理作用和临床应用】,1. 抗癫痫作用：广谱抗癫痫（1）大发作和单纯局限性发作首选（2）复合性局限性（精神运动性）发作效好（3）小发作，有效（4）癫痫并发的精神症状，有效,23,【药理作用和临床应用】,抗躁狂抑郁作用 锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。抗中枢性疼痛 优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。抗利尿 促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。,24,作用机制,阻滞Na
9、通道，提高放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及其周围神经元放电；增强GABA在突触后的作用,25,不良反应,常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。严重时出现骨髓抑制、肝损害。,26,抗癫痫作用的机制与加强中枢内GABA能神经的抑制能力有关选择性抑制病灶的放电，提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，阻止放电向周围脑组织的扩散。,苯巴比妥和扑米酮(primidone),27,苯巴比妥，又名鲁米那(luminal)对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好单纯性局限性发作及神经运动性发作有效小发作和婴儿痉挛效果差。优点起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。缺点 中枢抑制明
10、显,28,扑米酮（去氧苯比妥或扑痫酮）在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有抗癫痫作用。 对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。 不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。,29,乙琥胺 (Ethosuximide),失神小发作首选，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少。对其他癫痫无效。 机制抑制T型钙通道，从而抑制3Hz异常放电的发生。高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+ ATP酶，抑制GABA转氨酶。 副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，
11、严重者出现再障。,30,早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。,丙戊酸钠 (Sodium valproate),二丙基醋酸钠,31,丙戊酸钠 (Sodium valproate),广谱抗癫痫药。大发作合并小发作时的首选药大发作不及苯妥英钠、苯巴比妥小发作优于乙琥胺（肝毒性，不首选）复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效,32,机制： 增强脑内GABA功能 增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性 + - - 脱羧酶 转氨酶 脱氨酶谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 琥珀酸 提高突触后膜对GABA 的敏感性 稳定细胞膜：抑制Na+通道，阻断T
12、型Ca2+通道。,不良反应： 较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。 注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。,34,苯二氮卓类,地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。 氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。硝西泮：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。,35,氟桂利嗪（flunarizine),钙拮药；各型癫痫 尤大发作、局限性发作 安全有效；困倦、体重,抗痫灵（antie
13、pilepsirin),广谱 大发作明显；5HT少肝、肾、造血毒性,36,拉莫三嗪(lamotrigine）,似苯妥英钠、卡马西平阻止VDC-Na+阻止放电,用于：成人局限性发作的辅助治疗 与他药合用于难治癫痫,37,托吡酯(topiramate),1995新药广谱 局限性发作和大发作 动物致癌 孕妇慎用,抗癫痫药总结表,抗癫痫药总结表,40,1.根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥,41,2、是否联合用药？,3、长期用药,不得突然停药；不随意换药；定期查血象
14、、肝功；过渡式换药!,4、致畸、死胎,42,第三节抗惊厥药(Anticonvulsion drugs) 惊厥(convulsion)是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。 常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛 硫酸镁。,43,硫酸镁（magnesium sulfate),特点： 给药途径不同，作用性质、用途不同。,1.口服：下泻、利胆 泻药（驱虫、排毒） 十二指肠胆汁引流；2.注射：抗惊厥、降压、 中枢抑制 主要用于子痫（首选）、破伤风等引起的惊
15、厥及高血压危象等。3.局部外用：50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。,44,作用机制神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了Ach的释放)。作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。,45,不良反应及防治 静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，连续用药时应经常检查腱反射。 中毒解救：钙剂， iv 慢注。,46,本章要求,1. 掌握苯妥英钠、卡西马平、硫酸镁的药理作用、用途及不良反应。2. 熟悉乙琥胺、丙戊酸钠的特点与用途。3. 了解其他抗癫痫药的特点，常用抗癫痫药的选用。,47,思考与练习,1、不同类型癫痫的首选药物各是什么？2、苯妥英钠的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施？3、硫酸镁抗惊厥的机制是什么？4、硫酸镁不同给药途径时药理作用有何不同？,
