1、第13章 镇静催眠药sedative-hypnotics,主讲：张少卓,第一节、概述,一、镇静催眠药定义二、镇静催眠药分类及常用药三、镇静催眠药作用特点,镇静催眠药定义,是一类对中枢神经系统具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。小剂量能轻度抑制中枢神经系统，缓解或消除兴奋不安的药物-镇静药。 大剂量能引起近似生理性睡眠状态的药物-催眠药。,镇静催眠药分类及代表药：,- 苯二氮卓类： 地西泮（安定）、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑（舒乐安定）等 - 巴比妥类： 苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥- 其他： 佐匹克隆、唑吡坦 、水合氯醛、甲丙氨酯,镇静催眠药作用特点：,镇静催眠
2、药的耐受性、依赖性,耐受性(tolerance)：镇静催眠药连服12周后机体反应性降低，需增加剂量才能产生满意的催眠效果。耐受性的产生机制：机体对药物代谢灭活速度增快中枢神经系统反应性降低有关依赖性久用镇静催眠药可产生精神上的依赖习惯性(habituation)和躯体上的依赖成瘾性(addiction)，成瘾者停药后出现戒断症状(withdrawal syndrome)。巴比妥类的戒断症状严重，而苯二氮卓类发生较慢，程度也较轻。,第二节、睡眠与睡眠障碍,一、正常生理性睡眠二、睡眠障碍三、药物对睡眠时相的影响,一、正常生理性睡眠：,非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sl
3、eep， NREMS）浅睡期深睡期:慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）期。 1、2、3、4期，3、4期又合称慢波睡眠期, SWS期大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除。快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）FWS 骨骼肌极度松弛，多梦，眼球活动频繁，呼吸、心跳快，血压升高。不可压缩性，对脑和智力的发育起着重要作用。,There are four recognized stages of sleep, from the first and lightest stage to the deepe
4、st fourth stage. The EEG gets progressively more synchronous with each deeper stage. Every time you return to stage 1, you enter REM sleep - a period of sleep characterized by rapid eye movements. REM sleep is also called paradoxical sleep, because the body appears to be more deeply asleep than in a
5、ny other stage, but the EEG looks very much like the waking brain. The desynchronous activity of the brain may be due to dreaming, which also occurs during REM sleep.,二、睡眠障碍,1、失眠：入睡障碍、中途觉醒、过早觉醒、缺乏睡眠满足感2、睡眠过剩3、睡眠觉醒障碍4、阶段性睡眠或与部分性觉醒有关的机能障碍,三、药物对睡眠时相的影响：,巴比妥类 显著缩短REMS 长期用药骤停可引起 “反跳”现象，REMS频率增 加，时间延长，出现焦
6、虑不安、失眠和多梦；患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用，产生依赖性和成瘾性。苯二氮卓类 延长非快动眼睡眠第2期，而缩短慢波睡眠期SWS。,第三节、苯二氮卓类benzodiazepines，BZ或BDZ,苯二氮卓类药物的化学结构,地西泮（安定）Diazepam,奥沙西泮Oxazepam,三唑仑Triazolam,鎮静、催眠和抗焦虑药,苯二氮卓类药物的化学结构,体内过程,口服后吸收迅速而完全。脂溶性高，易透过血脑和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达99%。肝脏代谢，多数代谢物的半衰期较长,仍然具有活性。地西泮可通过胎盘、自乳汁排出，临产前应用时新生儿可出现肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，
7、故产前及哺乳妇女忌用这类药物。,药理作用及临床应用,抗焦虑镇静催眠抗惊厥、抗癫痫中枢性肌肉松弛,1、抗焦虑,小剂量即可明显改善焦虑症患者的紧张、忧虑、恐惧、失眠及伴发的心悸、出汗、震颤等症状。 焦虑症除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等 。抗焦虑作用部位 可能是通过对边缘系统中的BDZ受体的作用而实现的。应用 焦虑症首选药,2、镇静催眠,明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 有缩短深睡期而延长浅睡期的倾向, 可减少发生于此期的夜惊或夜游症。应用 催眠的首选药、麻醉前给药 作为催眠药的优点： -对REMS影响较小，
8、停药后反跳性REMS延长较轻。 -治疗指数高，安全范围大, 对呼吸影响小，加大剂量也无麻醉作用。 -对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢。 -依赖性、戒断症状较轻。 -嗜睡、运动失调等一般副作用较轻。,3、抗惊厥、抗癫痫,具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用。机制： 与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。临床应用： -癫痫，静脉注射地西泮是临床治疗癫痫持续状态的首选药。 -辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。,4、中枢性肌肉松弛作用,有较强的肌肉松弛作用，发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。机制： 小剂量:抑制脑干网状结构下行系统对神经 元的易化作用；较大剂量：增强脊
9、髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。临床应用： 治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。,药理作用及临床应用,5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。,作用机制 BDZ类的中枢作用可能与作用于GABAA受体有关,作用机制,结合于脑内GABAA受体的BDZ结合部位，促进GABA与GABAA受体结合，易化GABA功能，使Cl-通道开放的频率增加，Cl-大量进入细胞内引起膜超极化，使神经兴奋性降低，显示中枢抑制效应。 哺乳动物的肌肉和神经细胞的静息电位为-70-90mV。静息电位的数值向膜内负值加大的方向变化时，称作膜的超极化。
10、兴奋性被理解为细胞受刺激时产生动作电位的能力。,不良反应,嗜睡、乏力、头昏，以长效药较明显。大剂量：共济失调，静脉给药引起心血管抑制（降低血压、减慢心率-心脏电击复律前用药）中毒量：昏迷和呼吸抑制，但后果严重者少。可用氟马西尼解救（BDZ-R拮抗剂）。 长期使用可产生耐受性、精神和躯体依赖性及戒断症状。,兴奋和抑制的转化,镇静（sedation）安定（stability）催眠（hypnosis）麻醉（anesthesia）麻痹（paralysis）死亡（death）,死亡（death）惊厥（convulsion）痉挛（spasm）亢进（excessive）激动（agitation）提神（ref
11、reshment）,正常水平,主讲:张少卓,药物相互作用,与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。,地西泮 Diazepam安定,为BDZ类的代表药物，目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用及用途抗焦虑 对各种原因导致的焦虑症均有效。是目前临床应用最好的抗焦虑药之一。镇静催眠 临床几乎取代了巴比妥类药物，广泛用于治疗各种原因引起的失眠症。此外，还用于治疗梦游症、夜惊症等。抗惊厥、抗癫痫 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。静脉注射地西泮是目前治疗癫痫持续状态的首选药。中枢性肌肉松弛 临床用于缓解脑血管意外、中枢或局部
12、病变引起的肌张力增强和肌肉痉挛。,氟马西尼 flumazenil,BDZ受体拮抗剂与苯二氮卓特异位点结合 ，能竞争性拮抗苯二氮卓受体激动剂的中枢效应。 主要用途是苯二氮卓类过量的诊断和治疗，能有效地催醒患者和改善中毒所致的呼吸和循环抑制。还用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失等症状。,第四节、巴比妥类barbiturates,为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S，C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。,巴比妥药物分类及药动学特点：,药理作用,中枢神经系统的普遍性抑制作用 随剂量由小大，表现为： 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫 麻醉 中枢麻痹死亡 催眠特点： 延长睡
13、眠总时间，但明显缩短REMS。缺点： - 易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状。- 治疗指数低，对呼吸影响大，加大剂量可有麻醉作用。- 有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。- 明显缩短REMS睡眠，常伴有噩梦、多梦现象。- 嗜睡、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。,临床应用,抗惊厥 破伤风、子痫、脑炎、中枢兴奋药中毒引起的惊厥。苯巴比妥肌注，危重病人可用异戊巴比妥（安全性较小）。抗癫痫 苯巴比妥用于大发作麻醉 硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉增强中枢抑制药的作用镇静、催眠 现已少用,作用机制 巴比妥类的中枢作用可能与作用于GABAA受体有关,作用机制,增强GABA介
14、导Cl- 内流 - GABAA 受体上也有巴比妥类的结合位点，结合后促使GABA与GABA A 受体结合，通过延长Cl- 通道的开放时间而使Cl- 内流增加，导致神经细胞膜的超极化，出现抑制作用。与BDZ不同的是: 本类药物有拟GABA作用，既在无GABA时也能使Cl- 内流增加，故本药过量极易引起中毒死亡，后果严重。,不良反应,后遗效应: 头昏、乏力、困倦等，又称“宿醉”（hangover）。 对呼吸的影响 中等剂量引起呼吸抑制。耐受性和成瘾性 短期内反复用药时发生，停药有明显的戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑、甚至惊厥。过敏反应 有的可引起剥脱性皮炎。为肝药酶诱导剂，影响其他药和自身的药效
15、。急性中毒:血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。,巴比妥类药物中毒的抢救,对因治疗,上吐（高锰酸钾洗胃）,下泻（硫酸镁导泻）,碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）,强迫利尿（饮水/输液/利尿药）,血液透析,对症治疗,维持呼吸及循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温、中枢兴奋药，可选贝美格等）。,禁忌证,支气管哮喘、肺功能不全和颅脑损伤所致的呼吸抑制严重肝功能不全过敏,第四节、其它镇静催眠药,水合氯醛 chloral hydrate 催眠起效快，15分钟起效，维持6-8小时。不缩短REMS。 主要用于失眠症，效果可靠。大剂量有抗惊厥作用，用于小儿高热、子痫，破伤风所致的惊厥。 局部刺激性较大，口服引起恶心、呕吐。为减少刺激，可稀释后服用或直肠给药。佐匹克隆 zopiclone 类似BDZs作用 有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌松作用。 唑吡坦 类似BDZs作用 镇静、催眠,药物治疗失眠的基本原则,1、应用最小有效剂量2、间断用药（每周24次）3、短期用药（不超过34周）4、逐渐停药5、防止停药后复发,思考题：,1、巴比妥类急性中毒碱化血液和尿液的目的和 机制是什么？2与巴比妥类药物比较，苯二氮卓类药物作为 镇静催眠药使用有哪些优点。3比较大剂量地西泮和苯巴比妥所致中毒作用 及解救方法。4比较苯二氮卓类和苯巴比妥类的作用及其机 制的异同点。,
