1、糖尿病肾脏疾病,定义,DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60 ml/min/1.73 m2或尿白蛋白肌酐比值(ACR)高于30 mgg持续超过3个月糖尿病性肾小球肾病(diabetic glomerulopathy)专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变,糖化终末产物,肾小球高滤过肥厚,氧化应激,PKC,多元醇通路活性,TGF-,Ang-,GH/IGF-NO白介素,高血压、高血脂、吸烟,遗 传,糖尿病肾病的发病机制,高血糖,糖尿病肾病,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.
2、,时间 (年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变(肾小球基底膜增多且系膜扩展),高血压,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr,升高GFR降低),初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,糖尿病肾脏病变诊断标准,在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的(1)大量白蛋白尿(2)糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿?(3)在1O年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿,美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKFKDOQI)指南标准,糖尿病合并肾脏损伤不一定是糖尿病肾病,(1)无糖尿病视网膜病变(2)GFR较低或迅速下降(3
3、)蛋白尿急剧增多或有肾病综合征(4)顽固性高血压(5)尿沉渣活动表现（血尿、白细胞尿、管型尿）(6)其他系统性疾病的症状或体征(7)ACEI或ARB开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30,糖尿病出现以下情况考虑活检,糖尿病病程较短既往有肾脏病病史肾损害早于糖尿病，糖尿病与肾损害同时出现，或糖尿病早期出现肾损害血尿明显有肾损害而不伴有其他糖尿病微血管,糖尿病肾脏疾病的病理- 肾脏大体标本,1. 弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽 肾小球基底膜弥漫增厚 此型表现并非DN特有,光学显微镜检查,糖尿病肾病的基本病理变化,呈现两种病理类型,糖尿病肾病的特征性病理改变,Burton D Rose
4、，MD 2000,糖尿病肾病：肾小球基底膜增厚伴系膜基质扩张,弥漫性轻度糖尿病肾小球硬化：系膜区基质扩张，GBM增厚，毛细血管腔受压，血管极小动脉壁增厚,弥漫、严重糖尿病肾小球硬化：系膜区基质及细胞显著增加，毛细血管腔严重受压；该患者肾小球滤过率下降50%，伴显著蛋白尿、严重高血压,糖尿病肾病的病理变化（五）,2. 结节性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽及分裂，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节 肾小球基底膜弥漫增厚，球囊滴（透明变性），纤维蛋白帽（透明变性和脂质沉着），毛细血管襻微血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化 此型为DN特异,光学显微镜检查,糖尿病肾病的病理变化,结节
5、性肾小球硬化（K-W结节）：伴蛋白尿、高血压及肾小球滤过率下降,糖尿病肾病的其他病理变化,帽状滴：透明PAS阳性物质沉积于肾小球囊之内侧壁,帽状滴之形成：肾小球毛细血管袢渗出性物质（内皮细胞下透明样物质）附着与肾小球囊之内侧壁，然后肾小球收缩。小动脉透明样变性（右图）,入球小动脉透明样变性早期改变：内皮细胞下非细胞均质成份沉积，肾功能尚正常,入球小动脉与出球小动脉壁透明样变，弥漫性糖尿病结节性肾小球硬化：型糖尿病引起的临床糖尿病肾病之早期,蜡样物质填充于小动脉壁，引起血管腔几乎完全闭塞,2型糖尿病伴微量白蛋白尿：不典型肾脏改变小动脉显著透明样变性，而肾小球以及肾间质改变不明显,间质间隙轻度扩张
6、，伴肾小管基膜增厚，肾小管不萎缩：1型糖尿病患者，肾功能正常。一些不伴肾小球或肾小管损伤的糖尿病患者也可发生这种小管间质改变,肾小管萎缩伴间质纤维化： 1型糖尿病伴轻度弥漫性肾小球硬化及微量白蛋白尿,2型糖尿病伴微量白蛋白尿、高血压：不典型肾脏改变肾小球以及肾血管改变不明显 ，肾间质改变显著,DN 晚期皆进展至肾小球硬化及肾间质纤维化,透射电子显微镜：正常/糖尿病引起的GBM增厚,透射电子显微镜：1型糖尿病引起肾病GBM增厚、系膜区基质增多，肾功能正常、无微量白蛋白尿,透射电子显微镜：1型糖尿病引起肾病GBM增厚、系膜区基质增多、毛细血管腔塌陷，肾功能下降、临床蛋白尿,1型糖尿病患者、免疫荧光
7、：IgG线样沉积于肾小球毛细血管基底膜、肾小球囊及肾小管基膜即使不发展为严重糖尿病肾病的患者也可发生这种改变,1型糖尿病患者、免疫荧光：白蛋白线样沉积于肾小球毛细血管基底膜、肾小球囊及肾小管基膜即使不发展为严重糖尿病肾病的患者也可发生这种改变,糖尿病肾病病理分型,型，肾小球基膜增厚：光镜下，活检组织仅有孤立的肾小球基膜增厚和轻度非特异性增生。无肾小球系膜增生，系膜基质无结节性增生（Kimmelstiel&dash；Wilson病变）或球形肾小球硬化程度不足50%型，肾小球系膜增生：又分为轻度（a）和重度（b）。肾活检发现轻至重度肾小球系膜增生，但无结节性硬化（KimmelstielWilson
8、病变）或球形肾小球硬化程度不足50%型，结节性硬化（KimmelstielWilson病变）：至少有1个肾小球发生系膜基质结节增大（KimmelstielWilson），但球形肾小球硬化程度不足50%型，晚期糖尿病性肾病肾小球硬化：球形肾小球硬化程度超过50%，且有其他临床或病理证据支持这一病变为糖尿病肾病所致,临床病理分期 Mogenson 1987年,各国指南对二甲双胍用于不同肾功能患者的建议,Avogaro A, Schernthaner G. Acta Diabetol. 2012 Dec 2. Epub ahead of printGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013; 19(2): 327-36.,终末期肾病 血液透析,50,55,60,40,35,30,25,45,eGFRmL/min 1.73 m,SmPC: Summary of product characteristics，药品说明书,60,30,
