1、EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移研究进展,目录,NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,2,目录,NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,3,NSCLC脑转移的发病率,颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素近年来肺癌脑转移发生率提高-患者生存期延长、药物CNS穿透性有限NS
2、CLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20%,Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014,NSCLC脑转移的治疗,决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病灶位置、数量、大小 治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗 支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素 治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能 评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像学表现， 生存时间（需区别死亡原因为颅
3、内或颅外进展；多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）,E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014,非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计,回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者。组织诊断-通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜刷片分层-年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型肿瘤分期-AJCC第7版EGFR突变分析 UNMC-ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ）； 检测受限-2.5-10%由特
4、定突变决定（点突变或缺失/插入） TMH-实时荧光定量法，灵敏度1%,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果,样本量-1522例组织类型-腺癌87%不同中心患者特征差异,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,研究结果EGFR突变状态,研究结果-EGFR突变影响因素,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,脑转移患者EGFR突变率高非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。,
5、Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论,目录,NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,11,血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）,血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011
6、May;11(5):352-63Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28,基底膜,星形胶质细胞,周细胞,内皮细胞,脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结合程度、载体转运系统CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、超声波等也可使通透性增加,化疗对脑转移灶的疗效有限,很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过颅内OR
7、R与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键,Zimmermann S, et al. Cancer Treat Rev.2014 Jul,一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效欠佳,多数化疗药物对脑转移灶
8、效果不佳TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用,TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用,Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.,首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移,在鼠模型中显示当脑转移瘤直径0.25mm时血脑屏障通透性增加,脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？,Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.,发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏,脑转移的发生可改变血脑屏障结构,CSF通透率 %,P=0.04
9、2,吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高,检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度,通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障. 在中国的临床实验中, 接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障,. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.,Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.,Cbrain
10、/Clung：2%,吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度,结论：CSF 药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似； 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。,吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度,Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行
11、整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289.,EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集,透过血脑屏障的比例,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Toga
12、shi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,1,TKI在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼,6,5,4,3,2,1.Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:32673279. 2. Ranson M, et al. J Clin Onc
13、ol 2002;20:224022503. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:64146421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291297.,推荐剂量下： 厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼,厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼,厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因,吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比,Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399405.,在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移
14、患者中的疗效没有显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验, P = 1.00),目录,NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,24,比较EGFR-TKI与化疗对EGFR突变型晚期NSCLC患者CNS进展的影响的研究设计,Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.,研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率 (全组),Heon S, et al. Clin Cancer Res 201
15、2; 18(16):4406-4414.,研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积CNS进展率 (既往无CNS侵犯亚组),Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2012. 18(16): 44064414.,研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积CNS进展率相似 (既往有CNS侵犯亚组),Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.,研究结果：两组总生存期相似,两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍 (P0.001),Heon S, et al. Clin Cancer Res 2
16、012; 18(16):4406-4414.,吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效的研究设计,日本进行的一项前瞻性II期临床研究,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,缓解率结果,吉非替尼对不同EGFR突变类型脑转移的疗效,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,根据不同的患者特征进行的亚组分析中，无论从性别、年龄、吸烟状态、体力评分、颅内病灶数、肿瘤大小和DS-GPA分组中，客观缓解都未见统计学差距。,研究结果颅内中位至疾病进展时间,在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展
17、,全组人群,不同基因型,mCNS PFS: 14.5个月(95%CI 10.218.3),T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,研究结果中位至挽救性放疗时间,全组人群,不同基因型,mTTSI*: 17.9个月(95% CI 12.424.7),*median time to salvage irradiation,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,研究结果中位总生存期,全组人群,不同基因型,mOS: 21.9个月(95% CI 18.530.3),T. luchi, et al.Lung C
18、ancer,82(2013)282-287,该研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后,研究结论,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,一代TKI对脑转移疗效汇总分析 EGFR TKI治疗脑转移的NSCLC患者，颅内ORR51.8%，DCR 75.7%, mPFS 7.4m，mOS 11.9m,Fan,Y et al. Onco Targets Ther.2014 Nov 10,Fan,Y e
19、t al. Onco Targets Ther.2014 Nov 10,一代TKI对脑转移疗效EGFR M+脑转移患者，EGFR-TKI疗效肯定,38,39,40,41,42,43,44,目录,NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移,45,一项评价厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移疗效和安全性的II期前瞻性临床研究,46,放射学诊断的NSCLC脑转移有/无SRS或开颅手术史18岁KPS 70 （40例）,研究终点：OSORRTTP安全性,WBRT (2.5 Gy/d5 d/
20、w , 共计35 Gy）,中心实验室EGFR 突变状态检测18-21外显子中位随访时间28.5个月（19.6-37.9m）,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,研究结果（ITT人群）,47,Overall survival for all patients,Survival without CNS progression for all patients,11.8m,8.0m,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,研究结果（EGFR状态已知）,2018/7/31
21、,48,EGFR状态已知病人的总生存,无CNS进展的病人的生存情况,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,中国回顾性研究：吉非替尼WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.,*中位易瑞沙治疗至开始WBRT的间隔时间为15天(0-34天),研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著提高脑转移ORR/DCR,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:9
22、09-914.,研究结果：吉非替尼联合WBRT较单药组显著延缓脑转移进展吉非替尼 联合WBRT显著延长OS,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.,吉非替尼-WBRT (n=45)：中位10.6个月吉非替尼(n=45)：中位6.57个月,吉非替尼-WBRT (n=45)：中位23.4个月吉非替尼 (n=45)：中位14.83个月,52,53,54,55,56,NCCN指南关于NSCLC脑转移的治疗,IV期M1b转移灶数目局限,脑转移灶：手术切除+WBRT或SRS或SRS+WBRT或仅SRS,原发灶：手术切除/SABR后化疗或化疗后手术/SABR,IV期不可手术EGFR突变阳性,孤立病灶：TKI+局部治疗,多发病灶：WBRT+TKI,NCCN关于NSCLC脑转移的治疗,NCCN关于NSCLC脑转移的治疗,60,感谢关注！,
