1、药物临床试验伦理审查,王元星主任委员,南华附一药物临床试验伦理委员会,主要内容,一、医学与伦理学之间的冲突二、人体生物医学研究的历史教训三、人体生物医学研究国际和国家伦理准则四、药物临床试验的基本伦理准则,南华附一,医学伦理,2004年10月中华医学杂志社在给各中华系列杂志编辑部的通知中要求，从2005年起涉及人体临床研究的论文在投稿须知中增加有关医学研究伦理方面的要求(无伦理临床研究论文被拆撤回)。,医学伦理-以人为研究对象试验时，应说明其遵循的程序是否符合负责人体试验的委员会（单位性的、地区性的或国家性的）制定的伦理学标准并得到该委员会的批准，是否取得受试对象的知情同意。,南华附一,医学家
2、通常考虑某一临床问题能否进行研究，在技术上是否有可能实现。与医学科学的事实判断不同，伦理学对行动做出价值判断。伦理学家通常考虑某一临床问题是否有必要进行研究，研究的成果究竟对人和社会有好处，还是有坏处。,一、医学与伦理学之间的冲突,南华附一,医学科研中伦理学争议实例,干细胞治疗克隆人之争,伦理学与科学“尖锐”对立,随着科学技术的迅猛发展，临床试验研究中已经出现越来越多的医学与伦理学之间的碰撞。,南华附一,案例1 食管癌术后放疗试验,国外某胸外科杂志(2003年75卷)发表中国某著名肿瘤研究所的一篇文章“Value of Radiotherapy After Radical Surgery fo
3、r Esophageal Carcinoma: A Report of 495 Patients（食管癌手术后放疗的价值：495病例报告）。编者说：“这篇文章违反了十分重要的伦理标准，病人没有知情，没有表示自愿的同意，他们同意的只是参加治疗”。但编者同时认为该研究提供的信息非常有价值。该杂志表示：本杂志坚定支持赫尔辛基宣言及其对参加研究的病人的保护，不会轻易发表违反研究伦理原则的论文。但在发表的文章前面发表了一篇题为“不合伦理的研究：知情同意的重要性”的长篇评论，说这是不合伦理的研究的一例。进而说：由于中国是个“专制国家”，“政治压迫、社会控制、破坏人权、强迫绝育和流产”, “不讲知情同意”。
4、“虽然杂志决定发表这篇文章，但同时指出论文不符合伦理准则。”,南华附一,该文作者的解释：这是一项长达12年之久的前瞻性究，观察对手术后的食管癌患者继续放疗的效果。结果表明继续放疗的效果明显好。因为考虑到我国患者对实验一词的反感，因此没有告诉病人这是一项试验研究，只是让病人选择手术后放疗与否。该作者表示：“我们出于对病人最佳利益的考虑，希望找到更好的治疗办法。” 问题： 这项研究是否“符合伦理要求”？,南华附一,案例2 脑外科立体定向手术戒毒的研究,某医院自2001年起用立体定位技术、激光导向仪和射频仪毁损双侧伏隔核，进行毒品戒断治疗。该科研项目经过了省卫生厅的批准。 研究的目的与意义：毒瘾是一
5、个迫切需要解决的严重的健康问题和社会问题。一般戒毒后复吸率在95以上，通常吸毒者本人及其家庭有强烈的戒毒要求。按照神经科学的知识，中枢神经系统内存在着一个与药物依赖性有关的“奖赏中枢”，位于中脑边缘系统，包括中脑腹侧被盖区、伏隔核等。手术毁损伏隔核有可能消除毒瘾。据该院介绍，俄罗斯已经进行了1000余例戒毒手术，取得了很好的效果。 问题： 这项研究存在哪些伦理方面的问题？,南华附一,设计上：没有动物实验结果，没有手术的设计与评估，没有治愈标准，没有手术后的心理康复计划，没有具体的术后长期随访计划。该院仅引用了大量媒体报道来证明手术戒毒的有效性，没有大量的科学文献作为有效的证据。没有进行手术利益
6、与风险的伦理分析：强调手术的效果和成功率，对于手术的远期影响，特别是对认知能力、人格、神经系统功能方面的影响没有充分的估计。 因此，在涉及人体医学研究中，设计要有最好的质量保证和最严格控制，包括严格的伦理学标准，这是绝对必要的。,主要伦理问题,南华附一,一种抗生素的II、III期临床试验，为达到至少80的受试者的感染细菌符合该新药的敏感抗菌谱，某临床试验机构对临床、血白细胞及影像学符合入选标准的肺部感染患者，于入组采痰标本培养后，仅以输液、退热、镇咳、祛痰等对症支持治疗，3天后痰培养明确细菌学结果后决定是否再次入组，并随机选用试验药或对照药，细菌学结果不符合入选标准者，另选抗生素治疗。,案例3
7、 一种抗生素的临床试验,在抗生素已广泛应用的今天，这种人体试验设计如同动物试验，必须严厉禁止。,南华附一,二、涉及人体生物医学研究的历史教训,19世纪欧洲人体实验纳粹的医学战争罪行 日本731部队灭绝人性的“人体实验”犹太慢性病医院的癌症研究 柳溪（Willowbrook）肝炎研究Tuskegee梅毒研究里德（Walter Reed ）的黄热病研究,南华附一,Tuskegee梅毒研究,1932年，美国Alabama州的Tuskegee研究所和Macon县卫生局对当地399名患梅毒的男性黑人患者进行了梅毒自然病史的追踪观察研究。,该研究项目给每位患者提供免费食物，给他们做详尽的检查、记录和细致的
8、护理，但不给患者做明确的诊断。,南华附一,Tuskegee梅毒研究,1940年后期，出现了特异性治疗梅毒的药物（青霉素），但该项目负责人隐瞒了这些情况，没有给患者做特异性的治疗，反而要求患者及其家属同意患者死后捐献器官和组织供研究使用。,该案件1972年被揭露，司法诉讼费高达180万美元，赔偿金额高达1000万美元。1997年，克林顿总统代表美国政府向幸存的8位患者及患者家属致歉。,南华附一,Tuskegee梅毒研究,该案例提示：在临床研究中如果不把患者的健康利益放在最高位置，为了某些目的（如为了科学目的）进行的医学研究有可能危害患者的健康，违反伦理，造成严重后果。,南华附一,Willowbr
9、ook 病毒性肝炎研究,1956 年，Saul Krugman 教授在纽约州的Willowbrook State School 给在校青少年注射含温和性肝炎病毒血清来预防肝炎，结果造成了肝炎的传播。,该研究在注射前给每个孩子的家长发了一份知情同意书，有家长的签字，但当时没有专门的委员会对该项目进行伦理学审查。,南华附一,Willowbrook病毒性肝炎研究,该案例提示：在临床研究中仅有知情同意及家属签字并不一定能有效地保护受试者的利益。由一个有能力的，独立的委员会对临床研究是否符合伦理把关是完全必要的。,南华附一,三、涉及人体生物医学研究国际和国家伦理准则,（一）纽伦堡法典1947 （二）赫尔
10、辛基宣言1964 WMA（三）伦理学与人体研究国际指南与涉及人类受试者的医学研究国际性伦理指南 1982 CIOMS （四）贝尔蒙报告美国 1974 （五）涉及人的生物医学研究伦理审查办法 （试行）中国卫生部 2007年1月11日 （六）药物临床试验质量管理规范中国 2003年,南华附一,四、临床试验的基本伦理准则,维护受试者利益的原则医学目的性原则科学性原则知情同意原则公平合理原则弱势群体保护原则伦理审查原则,南华附一,(一) 维护受试者利益的原则,维护受试者利益原则: 要求人体试验首先考虑到的是维护受试者的健康利益；当这一原则与人体试验的其它原则发生矛盾的时候，应该遵循考虑这一原则，把这一
11、原则放在更高的位置。,日内瓦宣言：“病人的健康是我首先考虑的”国际医德守则：“任何行动或建议只能符合人类的利益，而不能有损人类肉体和精神的抵抗力。,南华附一,1. 必须坚持安全第一,对于任何一项人体试验，都要预测实验过程中的风险。必须首先进行毒副作用实验，只有在明确其毒副作用后，方可进行有效性实验。实验过程必须有充分的安全措施，保证受试者身体上、精神上受到的不良影响能降低到最低限度。在实验中一旦出现严重危害受试者利益时，无论实验多么重要，都应该立即终止。人体试验必须在有关专家和具有丰富医学研究及临床经验的医师参与或指导下进行，寻找安全的科学途径和方法。,南华附一,2. 风险/利益分析,每个涉及
12、人体的生物医学研究项目，必须首先对预计的风险、压力、实验对象的好处进行仔细评估。只有当研究目的的重要性超过实验给受试者所带来的风险和压力时，涉及人体的生物医学研究才得以进行。医学研究只有当研究结果有可能有益于参与研究的人们时才是合理的。,南华附一,有利原则不是“仁善”而是义务。,对谁有利？（确定）什么样的利？（确定）利有多大？（估计）利的意义？（评价）,南华附一,对受试者的风险：药物的毒性反应、对照组得不到医疗、试验组新疗法效果并不好、其他可能的风险（选择不当等）对受试者的利益：获得无法得到的医疗、获得研发中的新治疗、周到的医疗、因利而获得心理满足、经济收益（报酬、补偿）,南华附一,使研究中的
13、风险最低化,规范化的知情同意程序将促使研究者把风险降至最小，使病人/受试者有可能在充分知情的基础上作出有利于自己的自主选择，并使无行为能力的脆弱人群得到保护社区领袖或代表参与研究设计将有助于风险的最低化成立一个独立的“数据与安全性监督委员会(Data and Safety Monitoring Board, DSMB)”可督促研究者在研究的全过程中注意风险最低化，并及时发现原先不知道的严重不良反应，避免不必要地长期进行效果较差的临床干预试验。,南华附一,使研究中的研究利益的最大化,包括向受试者及东道国和社区提供相应的医疗保健服务，在研究结束后向他们提供为研究所证明有效的干预措施或科学知识。万一
14、受试者因为参与试验而受到损害，受试者有权索赔，研究资助者有责任给予赔偿。,南华附一,(二) 医学目的性原则,1.出于政治军事、经济、个人成功等非医学目的的人体试验， 已经被历史证明是严重违背人类伦理的，需要伦理评估2.经济、个人目的等非医学目的的人体试验，需要伦理评估 3.医学目的性原则要服从于维护受试者健康利益原则,要求人体试验的目的必须是为了研究人体的生理机制和疾病的原因、机理，以及创新药物的研发，通过促进医学科学的发展改善人类生存的环境、造福人类。,南华附一,(三) 科学性原则,要求涉及人体试验的设计、过程、评价等必须符合普遍认可的科学原理，要使实验的整个过程，自始至终有严密的设计和计划
15、。,实验设计必须严谨科学 人体试验必须以动物实验为基础 人体试验结束后必须做出科学报告正确使用对照实验（分组要随机,合理使用双盲法和安慰剂）,南华附一,第一，合理使用安慰剂对照研究,赫尔辛基宣言:在预防、诊断或治疗方法尚未被证明的前题下,临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的,而且安慰剂使用比不干预更科学。一般认为,在危重病人和病情发展变化较快的患者中使用安慰剂存在伦理学问题。,南华附一,研究的疾病目前尚无特效治疗;有明显自愈趋势; 自然病程复杂多样,个体差异很大,短时间不治疗对预后无明显影响; 精神因素占很大比重; 采用公认有效的干预作为对照,将会产生科学上不可靠的结果,而使用安慰剂不
16、会增加任何严重的风险; 当研究性治疗的机理与标准治疗不同时,可采用在标准治疗基础上,加上试验治疗和安慰剂。,安慰剂用于以下情况是非常合理的：,南华附一,使用安慰剂的伦理辩护,安慰剂对照一般被严格限制在不损伤患者利益的范围内安慰剂虽然没有药理作用，但在心理上确有一定效果安慰剂对照组和实验组处于同等道德处境。既然要进行试验，就意味着某种药物和方法是否有效尚未定论，用随机安慰剂对照正是要科学地验证其有效性和安全性。,使用安慰剂不是对患者的欺骗，而是对广大患者真正负责的做法。,南华附一,第二，合理使用盲法原则,盲法不告知受试者到底谁分配到治疗组、谁分配到对照组，但前提需要告知受试者使用的是盲法，在取得
17、同意的情况下才能进行。盲法是以受试者利益不受侵害为前提，并不构成对受试者利益的侵犯。相反，如果在某些试验中不实行盲法，则会使试验的推行或有效的治疗方法被否定，因而使医学陷入困难的伦理困境。,南华附一,受试者经确诊病症不严重；安慰剂应是中性的无效药，不至于恶化病情或错过治疗时机；患者要求中断或停用实验药物时应尊重其意见；出现恶化苗头时，应立即停止实验并采取补救措施由于实验者处于“盲”的地位，对实验组和对照组都给予无偏倚的医疗照顾，这就保证了实验结果的科学性,采用“盲法”的道德要求,南华附一,“盲法”的伦理学辩护,“盲法”是一种科学方法，是科学性原则的要求，是防止人体试验过程中测量性偏倚的重要手段
18、。,“单盲”可以避免来自受试者主观因素的偏倚；“双盲”可以有效地避免来自观察者和受试者双 方的偏倚；“三盲”更能有效地避免偏倚。,南华附一,(四) 知情同意原则,受试者知情同意权，是指受试者有权了解人体试验的目的、方法、课题预计的好处、潜在的风险、可能造成的痛苦等信息，有充分知悉并在此基础上自主、理性地表达同意或拒绝参加人体试验的意愿的权利。,知情：让受试者知晓临床试验有关的必要的信息同意：即受试者自愿参加试验的一个过程。,南华附一,1、为什么需要知情同意？,保护 Protection个人可以了解他们参加研究的利益是什么，从而可以保护自己自我决定 Self-Determination人权 Hu
19、man Right (消极权利)道德目标 Moral Ideal (积极权利)尊重的象征 Sign of respect人是自主选择的主体 People as autonomous choosers,南华附一,2、“知情”的要求,一份知情同意书，一般应包括如下基本内容：,南华附一,南华附一,南华附一,3、“同意”的要求,首先是年龄，即考察受试者的智力状况能否胜任这种“同意”决策。是否同意参加人体试验对受试者来讲是极其严肃的重大决定，我们建议18周岁以上的人才具有同意能力，18周岁以下则不具有同意能力；其次是精神状况，即精神状况是否胜任这种“同意”决策，是否有昏迷、痴呆等精神障碍。受试者必须是自
20、主、自愿的同意。我国执业医师法规定：“医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。”,南华附一,4、如何获得同意？,禁止不正当的影响。完全知情、理解信息后的同意。一般情况下要求书面同意(也可口头同意、有证人证明的同意)。 如果研究的条件或程序有变动，那么每个人的知情书也应重签。如果一个长期研究项目有中断，知情同意书也应重签。,南华附一,免除同意什么时候允许？,在试验的任何阶段寻求同意是不可行的，并且整个程序是完全没有侵入性的，在这种情况下可以免除知情同意。 举例说，流行病学研究，使用匿名的医疗档案和人体组织样本。,第一，非侵入性急诊研究,南华附一,危及生命情况下，治疗时
21、间有限，标准干预无效以及试验可能获益的情况下，可以免除知情同意。虽然在这种情况下免除知情同意是可以的，努力获得书面同意的证据是不可缺少的。,第二，侵入性急诊研究,南华附一,(五) 公平合理原则,第一，受试者的纳入和排除必须是公平的,受试者的选择应该有明确的医学标准，即要有适应症和禁忌症，确定到底哪些人适合参加试验，哪些人不适合参加试验。不允许用非医学标准来选择或排除受试者。特殊情况下，招募弱势人群（如儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者等）作为受试者。,南华附一,第二，受试者参与研究有权利得到公平的回报,研究结束时应确保每个参加试验的病人能够利用研究所证实的最好
22、的预防、诊断和治疗方法，参与临床药物研究时，受试者服用试验药物都需是免费的；对于对照组的受试者，在试验结束时有权利同样免费地使用试验药物。,南华附一,(六) 弱势群体保护原则,由于人体试验的风险较大，为了保护弱势群体，刚开始的伦理规章将“弱势群体排除”在外，但后来发现保护过度了，反而使其受害。,南华附一,当涉及弱势人群为受试者时，常可能出现受试者负担和利益分配不均匀的问题,案例拜糖平是一种有效的控制糖尿病的药物。但在进行临床试验时没有招募孕妇作为受试者。因此，该药不能用于孕妇。,招募弱势人群而不加以充分保护是不公正的，不让弱势人群参与试验，因而使他们享受不到科学进步的好处也是不公正的。,南华附
23、一,1、受试者的入选与排除标准既有科学问题，也有伦理学问题,从科学上说，如果受试者的条件越单纯越严格，就越容易得到有统计学意义的结果，但研究结果的广泛应用性也就越受到限制。从伦理学上说，把妇女和老年人排除在研究之外，是既不符合利益与负担公平分配的公正原则，也剥夺了由妇女、老年人自己来决定是否要参与此类研究的权利，违背了尊重人的准则。,南华附一,2、以儿童为受试者问题,研究不能在成人那里进行时。研究目的是为了获得与儿童健康需求有关的知识（如某些儿童预防药物实验）。已在成年人身上进行过同样实验 。以儿童为受试者必须得到其监护人的同意 。已取得儿童能力范围内的赞同，其意愿受到尊重。,研究者必须保证：
24、,南华附一,3、精神或行为疾患无充分知情同意能力,如果试验能在智能正常的人身上时行，则这些人绝不应成为研究受试者。研究的目的是为了获得与精神或行为疾患病人的特殊健康需求（严重疾病）有关的知识。对于缺乏同意能力时，可由代理人给予同意。,研究者必须保证：,南华附一,4、以孕妇为受试者,研究者和伦理审查委员会应该确保孕妇充分了解参与研究对她们自己、对其妊娠、对胎儿、对其子女以及对其生育能力的利益和风险。 对这一人群的研究只有当其和孕妇及其胎儿的特殊健康需求有关，并应尽量得到动物实验特别是致畸和致突变风险的可靠的证据的支持。,研究者必须保证：,南华附一,(七) 伦理审查原则,伦理审查原则要求人体试验的设计、开展，必须接受独立于资助者、研究者之外的伦理委员会的审查，以保证涉及人的生物医学研究遵循维护受试者利益、医学目的性、科学性、知情同意和公平合理伦理原则的实现。,谢谢大家,
