1、1,重症肌无力,2,拟 胆 碱 药（cholinomimetic drugs）,目的要求,【掌握】1.毛果芸香碱的药理作用、临床应用、不良反应及应用注意事项 2.新斯的明的作用、机制及临床应用 3.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗【熟悉】1.胆碱受体激动药的分类及代表药物2.乙酰胆碱的药理作用【了解】1. 乙酰胆碱和烟碱的作用2. 胆碱酯酶的作用，水解乙酰胆碱的过程,3,第一节 拟胆碱药,分类：1、受体激动药 1）M、N受体激动药：Ach、氨甲酰胆碱 2）M 受体激动药：毛果芸香碱 3）N 受体激动药：烟碱 2、AchE抑制药（抗胆碱酯酶药） 1）易逆性：新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明
2、 2）难逆性：敌百虫、沙林、梭曼,4,5,【作用机制】 直接兴奋M、N胆碱受体，产生M、N样作用,无使用价值，为药理学研究的工具药,M、N胆碱受体激动剂乙酰胆碱（acetylcholine, Ach),【药理作用】1、M样作用iv.，小剂量心脏：心率，心肌收缩力，传导血管：血管舒张，BP 支气管和胃肠道平滑肌：兴奋收缩泌尿道：兴奋收缩瞳孔括约肌：收缩（瞳孔） 和睫状肌：收缩（调节痉挛，近视）腺体：分泌,6,7,2、N样作用iv.,大剂量N1（肾上腺髓质）：促使肾上腺髓质释放AdrN1 （神经节）； 胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋收缩 腺体分泌增加 心肌收缩力增强，小血管收缩，BP；N2：骨骼肌
3、兴奋收缩；,卡巴胆碱(carbachol，氨甲酰胆碱),激动M、N受体作用与Ach相似不被酶水解而作用时间长应用滴眼治疗青光眼手术后腹气胀和尿潴留,8,9,M受体激动剂毛果芸香碱（皮罗卡品，pilocarpine）,【作用原理】兴奋M受体【药理作用】对眼和腺体选择性高 1. 对眼的作用：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛 2. 促进腺体分泌 3. 兴奋平滑肌,是生物碱，也可人工合成,1对眼部的作用,(1)缩小瞳孔：激动瞳孔括约肌上的M受体瞳孔括约肌收缩瞳孔,瞳孔括约肌,M受体,瞳孔开大肌,受体,受Adr能N支配兴奋时辐射肌收缩瞳孔扩大,受胆碱能N支配兴奋时环状肌收缩瞳孔缩小,10,11,睫状肌上皮细胞
4、分泌虹膜血管内液体渗出,房水,瞳孔,前房,后房,巩膜静脉窦,血循环,前房角间隙,2降低眼内压,1）房水的生成和循环途径,【降低眼压的原理】,毛果芸香碱激动M受体瞳孔括约肌收缩虹膜向中心拉紧根部变薄前房角间隙扩大房水经滤帘流入巩膜静脉窦降低眼压,悬韧带,晶状体,睫状肌,虹膜,12, 视力的调节：晶状体的屈光度屈光度高近视屈光度低远视晶状体的屈光度则由睫状肌与悬韧带来的调节,3、调节痉挛：视近物清楚，视远物模糊。,13,14,调节痉挛的原理： 兴奋M受体睫状肌(环状肌）兴奋，悬韧带松弛，晶状体向前凸出屈光度视近物清楚，视远物模糊不清。,环状肌和辐射肌：以环状肌为主,受胆碱能M支配,兴奋时环状肌收缩
5、-悬韧带松弛,2.对腺体作用,以增加汗腺、唾液腺的分泌最为明显对泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体及呼吸道腺体分泌也有增加作用,15,1青光眼闭角型，开角型早期定义：一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有关的临床征群或眼病。症状：视神经乳头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。视野可全部丧失，终至失明。特点：迅速(无季胺基团,易透过角膜进入眼房)、温和、短暂 2虹膜睫状体炎 与扩瞳药阿托品交替应用 3. 其他口腔干燥症及阿托品中毒的解救,【用途】,16,【不良反应】,眼科局部用药无明显不良反应，但滴眼浓度过高，使睫状肌痉挛引起眼痛等症状 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状,滴眼
6、时压迫眼内眦,可用阿托品对抗,17,18,胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较,第二节 抗胆碱酯酶药,【作用原理】 抑制胆碱脂酶的活性Ach破坏 血Ach,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 (如新斯的明),难逆性抗胆碱酯酶药 (如有机磷酸酯类),19,20,抗AchE药与Ach一样，也能与AchE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AchE活性抑制。,可逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine),【药动学】 季铵类化合物，极性大口服生物利用度低，一般口服量比注射量大10倍以上不易透过血脑屏障及角膜，故对中枢及眼作用弱。,21,22,【作用】 1.兴奋骨骼肌-最强 原理：抑制胆碱脂酶 促Ach
7、释放 直接兴奋N2 2兴奋胃肠、膀胱平滑肌强 3抑制心脏,【临床用途】,1.治疗重症肌无力定义：运动N/肌肉传递功能障碍性疾病 （突触部位存在抗胆碱R的抗体，使与Ach结合R数目下降），为自身免疫性疾病症状：骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂，咀嚼和吞咽困难，肢体无力，严重时呼吸困难。,23,2.手术后腹气胀和尿潴留增加胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿3.阵发性室上性心动过速 通过拟胆碱作用使HR4.肌松药过量中毒解救 非除极化型肌松药筒箭毒碱过量中毒解救5.阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,24,25,【不良反应】治疗量：不良反应较少过量：恶心、呕吐、心动过缓和肌肉
8、颤动，甚至出现“胆碱能危象”解救方法：阿托品和胆碱酯酶复活药,禁忌症：机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘,其他常用易逆性胆碱酯酶抑制药比较,难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类中毒,有机磷农药：有机磷与AchE结合牢固,酶失活,毒性强.主要用作杀虫剂.分三类： 1.剧毒类:如内吸磷(1059)和对硫磷(1605)； 2.强毒类:如敌敌畏； 3.低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 神经毒气：沙林(sarin),塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,用作化学武器,27,【药动学】,有机磷酸酯类脂容性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收分布全身，以肝脏含量最高,28,29,【中毒
9、原理】不可逆性抑制AchEAch破坏Ach M、N受体兴奋,【急性中毒症状】轻度中毒：M样症状 中度中毒：M + N样症状重度中毒：M + N + 中枢症状 死因: 呼吸肌麻痹【慢性中毒症状】多发生于长期接触农药的人员表现为血中AChE活性持续明显下降临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小药物一般无效,30,31,有机磷急性中毒症状,32,【中毒解救原则】 1.减少毒物继续吸收 2.拮抗M样症状：及早、足量、反复注射阿托品 3.胆碱酯酶复活药合用治疗中/重度中毒 如：碘解磷定、氯解磷定 原则：联合用药、尽早、足量、重复 4.辅助措施：补液、给氧等,洗胃，2%-5%碳酸氢钠
10、溶液、洗肥皂水或清水,33,胆碱脂酶复活药,【常用药物】解磷定、氯磷定 【药理作用】1恢复胆碱酯酶活性 氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合，形成氯解磷定-磷酰化胆碱酯酶复合物，再经裂解，形成无毒的磷酰化氯解磷定，同时游离出有水解ACh活性的胆碱酯酶2直接解毒 氯解磷定直接与体内游离的有机磷结合，形成的磷酰化氯解磷定经肾排泄迅速消除肌束颤动对Ach无对抗作用，故应合用阿托品对昏迷也有疗效,34,【用途】肌注、静注用于中度和重度急性中毒治疗。强调早期、足量及反复给药的用药原则。对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效好；敌敌畏效差,乐果无效。对慢性中毒病例无效。,35,【不良反应】1肌内注射时局部有轻微疼
11、痛。2静脉注射过快（500 mgmin）可出现头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心及心动过速等症状。3用药量过大（8 g24h）反而抑制胆碱酯酶，严重者呈癫痫样发作、抽搐和呼吸抑制。,36,37,抗胆碱药 （cholinocepter blocking drugs),能与拟胆碱药竞争胆碱受体，从而阻止拟胆碱药发挥拟胆碱作用的药物。,38,教学基本要求,掌握： 阿托品的作用、机制、应用及不良反应熟悉： 1.东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用 2.阿托品的合成代用品了解： 溴丙胺太林、贝那替秦、哌仑西平的作用特点,38,【分类】 1、M受体阻断药-阿托品 2、N1受体阻断药-美加明 3、N2
12、受体阻断药-琥珀胆碱,39,40,颠 茄,曼 陀 罗,41,（一）阿托品类生物碱,包括：阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱来源:阿托品：颠茄、曼陀罗、莨菪东莨菪碱：洋金花、莨菪、东莨菪山莨菪碱：唐古特莨菪,42,构效关系 由托品环与托品酸缩合而成 1、与中枢作用有关的基团，托品环上有否氧桥,43,2、与中枢作用强度有关的基团，托品环或托品酸上有否羟基（HO-） 有羟基-中枢作用减弱 中枢兴奋作用：阿托品 山莨菪碱 中枢抑制作用：东莨菪碱 樟柳碱,44, 樟柳碱 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱阿托品类生物碱化学结构,【药动学】,吸收：口服易吸收, 黏膜易吸收,分布：全身各组织,可通过BBB和胎盘屏障,排泄：
13、t1/2 2.5 h, 作用持续约4 h。 80%经肾排泄。少量经消化道和乳汁排出,阿托品（Atropine）,45,46,【作用机制】阻断M受体【药理作用与用途】抑制腺体分泌特点 唾液、汗 呼吸道/泪 胃液 胃酸0.5 mg ：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮肤干燥；1.0 mg ：泪腺、呼吸道腺体分泌减少；较大剂量：抑制胃液分泌，但对胃酸影响小。【应用】麻醉前给药严重盗汗及流涎症,防止分泌物阻塞呼吸道,2. 对眼产生的作用,47,2. 对眼产生的作用,1) 扩大瞳孔2) 升高眼压3) 调节麻痹：视近物模糊，只固定于远视,48,49,扩大瞳孔,50,51,【应用】1) 检查眼底2) 验光配镜：使睫
14、状肌充分麻痹，以正确检验出屈光度，目前只在儿童验光时使用 3) 虹膜睫状体炎,后马托品,与缩瞳药毛果芸香碱交替应用防止虹膜与晶状体粘连,扩瞳,但调节麻痹维持2-3天完全恢复需7-12天,52,53,3. 解除平滑肌痉挛特点：胃肠平滑肌强对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌较强对胆道、支气管的平滑肌较弱。子宫平滑肌影响小对处于痉挛状态的平滑肌强【应用】胃肠绞痛、膀胱刺激症（如尿频、尿急）较好肾或胆绞痛较差，常与度冷丁合用遗尿症 可松弛膀胱逼尿肌,54,4. 对心脏的兴奋作用 心率：1-2mg 加快（阻断窦房结的M2-R ） 房室传导：加快（解除迷走神经对心脏的抑制作用）【应用】 1)窦性心动过缓 2)房室传
15、导阻滞和窦房阻滞及窦房结功能低下而出现的室性异位节律,5.扩血管-大剂量解除血管痉挛，改善循环，对皮肤血管扩张明显； 【机制】与抗M无关，可能为直接扩血管【应用】大剂量治疗感染性休克（早期），但要补充血容量。对高热者慎用。,55,山莨菪碱代替,6.兴奋中枢神经1-2 mg：轻度兴奋延脑、大脑；5 mg：明显兴奋延脑、大脑； 表现：烦躁不安、多言、幻觉等。 10 mg：明显中枢中毒症状， 表现：定向障碍、运动失调，惊厥等。也可由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。7.解救有机磷酸酯类中毒，可解除M样作用,56,57,【不良反应】 1.副作用口干、皮肤干燥、潮红、心悸、视力模糊、便秘等(阿托品化：面
16、红、兴奋、脉速、瞳孔轻度扩大),2、中毒-中枢兴奋抑制轻度- 上述症状加重、呼吸加深加快、高热、 谵妄、惊厥等中枢兴奋症状；严重- 中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸抑制等。最小致死量：成人80-130 mg；儿童10 mg解救：对症治疗，洗胃、导泻 外周作用：毛果芸香碱、毒扁豆碱 中枢兴奋：中枢镇静药如地西泮 高热：冰袋、酒精擦浴,58,禁忌症,禁用：青光眼( closure glaucoma ) 前列腺增生 休克伴有体温升高 心率快者慎用：眼压高 心梗,59,其它常用阿托品类生物碱,阿托品的常用合成代用品,第二节 N受体阻断药,N1胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药),N2胆碱受体阻断药 (骨
17、骼肌松弛药),N胆碱受体阻断药,62,63,一、N1受体阻断药,又称神经节阻断药，能竞争性阻断神经节细胞的N1受体，从而阻断神经冲动在植物神经节中的传递。本类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，选择性低，过去曾用于高血压急症的治疗，但由于不良反应多而严重，现已被其他降压药取代。目前只有樟磺咪吩在外科手术中用于控制降压，以减少手术区出血。也用于主动脉瘤手术。,二、N2受体阻断药,能选择性地与神经肌接头运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动向肌肉传递，导致骨骼肌松弛。 临床主要作为全身麻醉的辅助用药。,64,N2受体阻滞药分类及比较,因为琥珀胆碱在体内被血浆AchE水解，而新斯的明抑制AchE使其症状加重,
