1、,新药研发立项 与注册申报问题浅析 （中药、化药）,一、新药研发立项概述 二、研发与申报实例浅析 三、小结,主要内容,一、新药研发立项概述 - 新药定义 - 研发风险 - 研发风险规避,主要内容,药品注册管理办法2007年 第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,新药定义,新药研发挑战 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高,石永进 中国处方药 , 2010, (02),疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 5086 期临床： 30% 期临床： 33% 期临床：
2、 30% IV期、上市后： ？,失败原因分析,据统计仅5% 化合物通过初筛进入IND 其中 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX 抗结核药 用药人群: 生育期及围产哺乳期者? - I- III段试验 临床反复使用? - 非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明 - 提供对代谢产物的初步研究,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX注射液 适应证: 治疗肝癌 药效学：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？问题：药效支持肝
3、癌治疗的依据不充分药效与中毒剂量接近重要组织器官的毒性：CNS,- 忽视各学科试验的综合利弊评价,背景提示: 过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR )类药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性 - 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 - 潜在风险:补充动物致癌性试验 PPAR类药物 - 临床治疗并非唯一不能替代 - 与现有药物比不占绝对优势,- 忽视各学科试验的综合利弊评价,新的有效部位 （中药 ）,重点介绍 - 2,注册分类5 （中药 ） 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制
4、剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒,注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,常见问题 - 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分 - 忽视利弊的权衡,XXX 单一药材：有效部位 问题：申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量 50%新的有效部位？,- 前期论证不充分，类别定位不清,
5、XXX止咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的止咳适应证资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？ 有效部位含量低于50%评价：不符合注册分类5,- 前期论证不充分，类别定位不清,XXX 药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动物数均不符合要求一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量组）均不符合要求。未提供机能协调试验。长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性,- 试验研究的依据不充分,XXX 注射液 心脏疾病 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5min内死亡长毒：
6、大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 毒性与药效剂量接近，毒性明显结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。,- 忽视利弊的权衡,新剂型,重点介绍 - 3,注册分类8 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 药理: 药效 毒理:急毒、长毒 ,中药,对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。,中药,中药注册管理补
7、充规定 国食药监注20083号 ,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 ,1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料 考虑中药的特殊情况： 纯度高、有明确指标成分- PK 成分复杂的：药效比较 毒性比较,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 ,1/08 第十四条
8、需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。,关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注2008287号 为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡期品种集中审评工作方案和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理原则。现予印发，自印发之日起执
9、行。 二八年六月十二日一,附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。,件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位
10、发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。,三、关于几个特殊剂型的技术要求口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。1用量：每次服用量以1片为宜，一般不超过2片。4口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂
11、，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。,化药,16、药理毒理研究资料综述。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。-根据情况27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据情况（缓、控释制剂）,化药,问题 - 未掌握法规政策的动态变化 - 忽视剂型与临床的用药特点 - 未建立剂型择优的研究思路 - 提供试验研究的依据不充分 - 不重视剂型的综合利弊评价,注射用盐酸 XXX特性：水中易溶解，且稳定性好本剂型选择的系统研究？制成冻干粉针的依据？无菌保
12、证低于盐酸XXX氯化钠注射液,-未掌握法规政策的动态变化,XXX 贴剂 适应证：治疗心绞痛临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？,-忽视剂型与临床的用药特点,XXX （外用）粉剂适应证：宫颈炎 - 疾病发生部位?给药途径 - 如何给药 - 临床使用的顺应性,-忽视剂型与临床的用药特点,XXXX 缓释片 仿国外（FDA批准） 问题：规格含量明显高于国内普通制剂 - 亚洲人使用剂量依据？ - 药代：与普通制剂各单药的比较？,-忽视剂型与临床的用药特点,片剂滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次生物等效试验 - 体积增加 - 临床服用顺应性？ - 服用剂量准确性？,
13、- 未建立剂型择优的研究思路,片- 肠溶片 结肠炎pH值对稳定性的影响？释药和吸收变化对药效、PK影响？局部浓度？局部毒性？,- 提供试验研究的依据不充分,注射用XXX 纳米粒 目的：缓释、靶向性 资料：药效、急毒、过敏 刺激、溶血 问题： PK特征-吸收、分布、排泄？ 长期毒性？,- 提供试验研究的依据不充分,XXX片- 颗粒 - 工艺无质的改变- 减免试验？ 处方含朱砂儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 考虑历史问题：安全评价的科学性 无详细的试验数据,- 不重视剂型的综合利弊评价,XXX双效片 治疗哮喘未进行详细的药动学、药效学研究文献：临床应用易造成蓄积 血药浓度不易控制- 不支持临床
14、研究- 推测临床风险性大,- 不重视剂型的综合利弊评价,剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性 - 用药人群 - 用药周期 - 用药部位例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊剂,新复方制剂,重点介绍 - 4,中药复方制剂 天然药物复方制剂 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 化学药品复方制剂,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5
15、）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,说明 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。,化药,注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂；6.2 天然药物复方制剂；6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论
16、指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,中药,注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 药理: 药效 毒理: 一般药理、急毒、长毒,中药,附件1： （9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性
17、或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。,6(1) 类药理毒理试验要求,6(2) 类药理毒理试验要求,6(3) 类药理毒理试验要求,问题 - 适应证/功能主治定位不明确 - 组方依据不充分 - 试验研究依据不充分 - 忽视利弊的权衡,XXX 胶囊 功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多结论 -临床定位宽泛，不明确 -因定位过宽，药效缺乏针对性 无法支持有效性,适应证/功能主治定位不明确,中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 抗炎镇痛+激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症
18、状 - 临床定位 - 适用人群,组方依据不充分,XXX 片 脑卒中 处方：银杏叶 + 两味药材药效：组方与单用银杏叶比较无明显优势拆方试验：研究不充分结论：不支持组方合理性,组方依据不充分,适应证：治疗过敏性鼻炎试验- 镇痛- 抗菌- 抗病毒试验 - 抗过敏试验 ？- 抗炎试验 ？,试验研究依据不充分,XXX 片 镇痛大鼠长毒仅进行了45天周期不支持用药15天临床可能反复使用补充更长周期的长毒,试验研究依据不充分,XXXX散 含蟾酥、山慈菇仅进行了大鼠长毒- 补充犬最长周期毒性,试验研究依据不充分,适应证：类风湿性关节炎 药效剂量： 5、10、20 mg/kg （P0.01）毒性高剂量： -
19、80 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.01） 肝组织病理异常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.05） - 10 mg/kg：安全剂量,忽视利弊的权衡,XXX 胶囊 局部使用抗滴虫 处方：含白降（汞） 长毒：- 粘膜局部损伤，阴道水肿- 肝脏毒性,忽视利弊的权衡,新适应证/功能主治,重点介绍 - 5,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制
20、剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。,中药,关注 - 药物与临床用药人群 - 新适应证的剂量、周期 - 充分的试验研究依据 - 综合利弊评价,氧氟沙星 增加使用人群：儿科用药 动物研究：对软骨发育影响？说明书：禁用于幼儿,药物与临床用药人群,XXXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用不批准理由：儿童：已引起多起严重ADR国外：正进行危险/效益评估；欧盟规定12岁禁用；国内：批准
21、的口服制剂限成人使用,药物与临床用药人群,XXX 片治疗:慢性病毒性肝炎 原用于带状疱疹等常见病毒性疾病原长毒:1月问题：抗肝炎病毒模型药效支持？ 动物长期毒性试验支持？,充分的试验研究依据,XXX 软胶囊剂新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹药效学：仅单纯疱疹病毒试验 - 实验设计不合理 - 病毒谱不全，病毒株少 - 未进行阴道感染试验,充分的试验研究依据,XXXX注射液药效：内毒素性休克模型治疗 ? 疗效强度对危重病治疗要求?安全考虑：脓毒症休克存在多脏器功能障碍，一般有不同程度的肝、肾损害，而该药潜在肝、肾毒性，可能使损害加重,综合利弊评价,XXX片 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 围产期 +拟定的适应证 ？,综合利弊评价,一、新药研发概述 二、申报与研发实例浅析 三、小结,主要内容,如何降低 新药研发问题？,将才、人才、知识、经验,安全 立题成立有效 立题成立可控 立题成立,建立系统研究、评价概念,立题依据,科学性,顺应性,合理性,审评重点,系统工程,科学研发 规避失败,患者使用- 适用性 临床成药- 可能性,研发立项风险,有效性- 支持力度 安全性- 可接受性,立项选题着眼于 人无我有- 唯一性 人有我新- 新颖性 人新我优- 优越性,生产批件,新药证书,临床批件,谢谢!,
