1、糖尿病患者的心血管风险管理,PP-HI-CN-0960,目 录,4,3,2,1,糖尿病与心血管疾病概述,糖尿病增加心血管风险的相关机制,从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响,糖尿病患者心血管风险综合管理策略,全球范围内糖尿病发病率及死亡率高,每 6 秒钟就有 1 人因糖尿病死亡，年死亡率已经超过疟疾、结核和艾滋病的总和,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,根据IDF2015年最新统计：全球范围内，每 11 名成年人就有 1 人患有糖尿病(总计 4.15 亿),糖尿病500万,HIV/AIDS150万,结核150万,疟疾60万,Campbell PT
2、, et al. Diabetes Care.2012;35(9):1835-44.,纳入1053831位成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者52655例，随访26年，评估糖尿病与其特定原因死亡率的关系,心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因,诊断前,诊断,确诊糖尿病,50%新诊断患者已有CV并发症迹象2,3,CV并发症早在糖尿病诊断前几年已经发生1,Bartol TG. Adv Stud in Med. 2006;6(10A):S921-S925UKPDS VIII. Diabetologia. 1991;34(12):877-890 UKPDS 33. Lancet. 1998;352:83
3、7-853. Leung AA. J Card Fail. 2009;15(2):152-1572011 National Diabetes Fact Sheet US population statistics on incidence, prevalence, morbidity/mortality and health complications in diabetesHaffner SM. et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.Miettinen H. et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75,近期初发T2DM患者发展
4、为心衰的风险是一般人群的近3倍4,T2DM进程与心血管事件相关,T2DM进程,Zhang Y, et al. PLoS One.2012;7(8):e42551.,荟萃分析结果示：HbA1c水平每升高1%，心血管风险显著增加,此荟萃分析共纳入研究26项，平均随访时间2.2-16年，探讨T2DM患者HbA1c水平与全因死亡率及心血管结局的相关性,评估项目,比值比(95%CI),目 录,4,3,2,1,糖尿病与心血管疾病概述,糖尿病增加心血管风险的相关机制,从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响,糖尿病患者心血管风险综合管理策略,糖尿病相关的心血管危险因素,http:/ocw.tufts.edu/
5、Content/14/lecturenotes/265878,糖尿病致血管功能障碍的相关机制,Kovacic JC, et al. Endocrinol Metab Clin North Am.2014 Mar;43(1):41-57.,氧化应激胰岛素抵抗内皮功能紊乱炎性细胞粘附及转移胆固醇逆向转运微血管功能紊乱 ,高血糖可导致血管损伤,Paneni F, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43.,高血糖可诱导PKC激活，经多种途径增加过氧化物生成，引起血管损伤,胰岛素抵抗诱发动脉粥样硬化形成,Paneni F, et al. Eur Heart
6、J.2013 Aug;34(31):2436-43.,肥胖和T2DM患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可通过改变内皮功能及促进血小板聚集而诱发动脉粥样硬化形成,目 录,4,3,2,1,糖尿病与心血管疾病概述,糖尿病增加心血管风险的相关机制,从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响,糖尿病患者心血管风险综合管理策略,大型研究中的血糖管理与心血管结局,UKPDS研究DCCT-EDIC研究,ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究PROactive研究NAVIGATOR研究ORIGIN研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究TECOS研究ELIXA研究,UKPDS研究简介,UKPDS 3
7、3. Lancet. 1998;352:837-853 N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,平均年龄约54岁新诊断的2型糖尿病排除标准：既往心梗病史、心绞痛发作、心衰及血管病变等,纳入人群,强化治疗 VS 常规治疗中位干预时间约10年干预停止后，继续随访观察10年,干预措施,UKPDS研究介绍,UKPDS研究：强化降糖可改善心血管结局,干预停止后随访10年的结果显示，强化治疗能使任意糖尿病相关终点事件及死亡风险明显降低(分别为9%和17%)，并且使任意死亡风险降低13%，心梗风险降低15%,N Engl J Med. 2008 Oct 9;359
8、(15):1577-89.,DCCT-EDIC研究简介,平均年龄约27岁病程约5年的1型糖尿病患者排除标准：心血管病史、高血压及血脂紊乱者,纳入人群,强化治疗 VS 常规治疗中位干预时间约6.5年干预停止后，继续随访观察,干预措施,UKPDS研究介绍,Nathan D, et al. N Engl J Med.2005 Dec 22;353(25):2643-53Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43,DCCT-EDIC研究：强化降糖可降低心血管风险,2014年发表的DCCT-EDIC随访30年结果显示，强化治疗能使任意心血管结局风险降
9、低42%(P=0.016)及主要心血管事件风险降低57%(P=0.018),Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43,任意心血管结局累积发生率,主要心血管事件累积发生率(致死或非致死性MI，卒中),ACCORD研究/ADVANCE研究/VADT研究,相比之下，ADVANCE与VADT研究并没有看到强化治疗在心血管方面的获益，而ACCORD研究则显示强化治疗使全因死亡率增加22%,强化 VS 常规，P0.05,强化治疗使全因死亡率增加22%(P=0.04),心血管风险高危人群,Giorgino F, et al. Ann N Y Acad
10、Sci.2013 Apr;1281:36-50,上述大型研究结果差异分析,研究人群的糖尿病病史至少8年，且32-40%患者在基线水平时存在心血管疾病,研究人群为新发2型糖尿病患者，或未合并高血压、高脂血症及其它严重并发症,ACCORDADVANCEVADT,UKPDSDCCT-EDIC,新诊断或并发症少的患者进行强化治疗可得到良好的心血管获益，并带来死亡率的降低早期严格控制血糖十分关键,PROactive研究简介,平均年龄约62岁病程约8年的2型糖尿病患者具有明显大血管病史,纳入人群,吡格列酮+其他口服药 vs 安慰剂+其他口服药平均随访时间34.5个月,干预措施,UKPDS研究介绍,Dorm
11、andy JA, et al. Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1279-89.,PROactive研究：吡格列酮对心血管结局无显著影响,研究结果显示，在主要终点事件吡格列酮组与安慰剂相比无明显差异(P=0.095)，但在次要终点事件吡格列酮组则较安慰剂明显改善心血管结局(P=0.027),主要终点事件发生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中，急性冠脉综合征，腿部截肢，心内介入治疗，腿部血管重建),次要终点事件发生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中),Dormandy JA, et al. Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1279-89.,NAVI
12、GATOR研究简介,NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med.2010 Apr 22;362(16):1463-76.,平均年龄约64岁糖耐量受损患者具有明显的心血管病史或心血管高风险人群,纳入人群,那格列奈 vs 安慰剂平均随访时间5年,干预措施,UKPDS研究介绍,NAVIGATOR研究：那格列奈对心血管结局无显著影响,研究结果显示，那格列奈在降低糖尿病发生率(P=0.05)及心血管事件发生率(P=0.43)方面较安慰剂无明显差异,NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med.2010 Apr 22;362
13、(16):1463-76.,新发糖尿病发生率,心血管事件结局(心因性死亡，非致死性MI，非致死卒中，因心衰住院),NAVIGATOR研究结果探讨,Taub PR, et al. Curr Cardiol Rep.2013 Feb;15(2):332.,但NAVIGATOR研究至少可证明，那格列奈在高危人群中使用并没有增加其心血管风险,众多研究表面餐后血糖与心血管风险密切相关，因此，本研究旨在了解那格列奈对餐后血糖的降低是否能明显降低心血管事件的发生率,另一些研究则指出，格列奈类通过降低餐后血糖可降低患者颈动脉内膜厚度及C反应蛋白水平，而这些因素与心血管风险密切相关,而遗憾的是，研究并未证明那格
14、列奈降低餐后血糖后对心血管的获益,ORIGIN研究简介,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.,平均年龄约63.5岁2型糖尿病病程平均约5年，其中包括空腹血糖受损、糖耐量受损的患者具有明显的心血管病史或心血管高风险人群,纳入人群,每天1次甘精胰岛素+口服药 VS 常规口服药治疗中位随访时间约6.2年,干预措施,UKPDS研究介绍,ORIGIN研究:甘精组与常规组之间心血管结局无明显差异,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.20
15、12 Jul 26;367(4):319-28.,ORIGIN研究结果探讨,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.,甘精组新发糖尿病发生率较常规组明显减少约20%甘精组严重低血糖发生率要明显高于常规组(1.00/人年 vs 0.31/人年)甘精组体重增加较常规组明显(1.6Kg vs 0.5Kg),本研究中应用甘精胰岛素的治疗强度并不如强化治疗那样使其血糖明显低于常规组，因此两者之间心血管结局无明显差异甘精胰岛素引起的低血糖事件及体重增加或可在一定程度上抵消了其所带来的心血管获益,早期
16、使用甘精胰岛素治疗可明显减少糖尿病发生早期使用甘精胰岛素治疗未增加心血管风险，提示其在心血管方面的安全性,DPP-4抑制剂相关的心血管结局临床研究,纳入人群平均年龄65岁T2DM病程平均约10年既往存在心血管病史或心血管风险高危人群干预措施沙格列汀 vs 安慰剂(两组均加用其他药物)平均随访时间约2.1年,纳入人群平均年龄61岁T2DM病程平均约7年近期曾发生急性冠脉综合征干预措施阿格列汀 vs 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间约1.5年,纳入人群平均年龄65岁T2DM病程平均约11.6年既往存在心血管病史干预措施西格列汀 vs 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间约3年,1.Scir
17、ica BM, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42,SAVOR-TIMI 531沙格列汀,EXAMINE2阿格列汀,TECOS3西格列汀,DPP-4抑制剂对主要终点事件(心血管结局)无显著影响,SAVOR-TIMI 531沙格列汀,EXAMINE2阿格列汀,TECOS3西格列汀,1.Scirica BM, et
18、 al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42,主要终点事件(心因性死亡，MI，缺血性卒中),主要终点事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性卒中),主要终点事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性缺卒中，因不稳定型心绞痛住院),DPP-4抑制剂大型研究结果分析,纳入人群均为存在明显心血管病史，其动脉粥样硬化可能已经进入终末期
19、，较难看到心血管结局的改善,三项研究的中位随访时间仅1.5-3年，较短的观察时间不易看出DPP-4抑制剂在心血管结局方面的获益,随访时间,入选人群,但上述三项研究至少可证明，DPP-4抑制剂在伴有高心血管风险的T2DM患者中使用，具有良好的心血管安全性,31,ELIXA研究简介,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med.2015 Dec 3;373(23):2247-57,平均年龄约60岁2型糖尿病病程平均约9年近期因不稳定型心绞痛住院,纳入人群,利司那肽VS 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间为25个月,干预措施,UKPDS研究介绍,32,ELIXA研究：利司那肽对
20、主要CV事件无显著影响,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med.2015 Dec 3;373(23):2247-57,主要心血管事件终点95% CI 上限 1.3，利司那肽达到非劣效终点(P0.001)，但未达到优效(P=0.81),主要终点事件(CV死亡, 非致死性MI，非致死性卒中，因不稳定型心绞痛住院),小 结,糖尿病的进展可影响心血管结局，早期严格控制血糖将带来长期的心血管获益,不同类型的降糖药物降糖效能不同，目前仍缺乏充分有力的证据来证明降糖药物对心血管结局产生有利/不利影响,大型临床研究的结果提示，大多数降糖药物的应用并未增加心血管风险，具有良好的安全性，且
21、部分药物或可具有潜在的心血管保护作用,目 录,4,3,2,1,糖尿病与心血管疾病概述,糖尿病增加心血管风险的相关机制,从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响,糖尿病患者心血管风险综合管理策略,Steno-2研究：糖尿病多重危险因素综合干预优于单纯降糖治疗,Gaede P, et al.N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91.,综合防治糖尿病患者所并存的多重危险因素有助于显著降低其心血管死亡率及全因死亡率，改善患者预后,一项开放平行研究，纳入160例T2DM患者，随机分为常规治疗组(n=80)或强化治疗组(包括生活方式改变；降糖、降压、调脂、控制微量白蛋白尿
22、、冠心病二级预防阿司匹林等药物治疗，n=80)，平均治疗周期7.8年，平均治疗后随访时间5.5年,糖尿病患者的心血管风险综合管理生活方式干预,合理饮食,控制体重,适量运动,戒烟限酒,矫治不良情绪,糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识 2010版,糖尿病患者的心血管风险综合管理药物干预,Beckman JA, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2444-52.,血糖管理个体化原则,血糖控制目标需要考虑多种因素：共病状态年龄糖尿病病程大血管病史微血管病史严重低血糖史,Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:
23、140149,最新ADA指南推荐的血糖控制目标,Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,心血管风险因素管理低血糖管理,有低血糖风险的患者,就诊时询问其症状性和无症状性低血糖表现 (C级),无意识障碍的低血糖患者,首选葡萄糖(15-20g)治疗，如治疗十五分钟后SMBG结果仍为低血糖，应重复上述治疗 (E级),有严重低血糖风险的患者,处方胰高血糖素，并指导看护人员/家人如何使用 (E级),有无症状性低血糖，一次或多次严重低血糖发作的患者,重新评估其治疗方案 (E级),使用胰岛素后出现无症状性低血糖或严重低血糖的患者,放宽其血糖控制目标值，减少风险 (A级),认知
24、功能较低和/或下降的患者,对其认知功能进行持续评估，临床医生，患者和护理人员应高度警惕低血糖发生 (B级),Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,心血管风险因素管理血压管理,糖尿病患者的血压控制目标： 140/90mmHg (A级)较年轻、伴蛋白尿、除高血压与糖尿病外尚存在一项或多项其他心血管危险因素的患者： 130/80mmHg (B/C级)老年患者不应通过药物手段将血压降至130/70mmHg(不会更多获益甚至可能增加死亡率) (C级),血压超过120/80mmHg的患者：应改善生活方式 (B级)血压超过140/90mmHg的患者：应在改善生活方式基础上
25、立即启动降压药物治疗 (A级)糖尿病患者的降压治疗方案应该包括ACEI或ARB (B级),Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,心血管风险因素管理血脂异常管理,Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,强化生活方式干预并优化血糖控制 (C级),甘油三酯水平升高(150mg/dL；1.7mmol/L),HDL 胆固醇降低(男性 40mg/dL，1.0mmol/L；女性 50mg/dL，1.3mmol/L),空腹甘油三酯水平500mg/dL(5.7mmol/L),评估继发性病因并考虑药物治疗以减少胰腺炎的风险 (C级),心血管风险
26、因素管理血脂异常管理,所有年龄段伴有明显心血管疾病的糖尿病患者，在生活方式干预的基础上加用高强度他汀类药物治疗 (A级),他汀类药物起始治疗的时机和强度,Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,心血管风险因素管理抗血小板治疗,对于有心血管疾病史的糖尿病患者，使用阿司匹林(75-162mg/d)进行二级预防(A级)对于伴有心血管疾病且阿司匹林过敏的患者，应使用氯吡格雷(75mg/d)(B级)发生急性冠脉综合征后，双联抗血小板治疗一年是合理的 (B级),Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2,10年风险10%,考虑使用阿司匹林(7
27、5-162mg/d)进行一级预防(C级),其他主要危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿,大部分 50 岁的男性或 60 岁的女性伴有至少一项其他主要危险因素且无出血风险,需进行临床判断(E级),50 岁以下男性或 60 岁以下女性不伴有其他主要危险因素,年龄50岁伴有多项其他主要危险因素,不推荐使用阿司匹林预防心血管疾病(C级),小 结,与单纯降糖治疗相比，对糖尿病患者进行多重危险因素综合干预可显著改善患者,改善T2DM患者心血管预后的重要措施包括不良生活方式的调整，降糖降压，调节血脂，抗血小板治疗等,干预过程及治疗方式的选择应高度遵循个体化原则，结合患者性别，年龄，既往病史等因素制定个体化治疗方案,
