1、肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识及二级预防,上海市第六人民医院 姚阳2015年4月 西安,制定共识背景介绍,随着几种引起血小板减少症倾向增加的新抗肿瘤药物的引入，CIT的发生会越来越常见，已经成为临床常见并发症 多数患者（17.6-41.0），发生1级血小板减少， 发生3-4级血小板减少的患者中，以铂为基础化疗方案的占10.6 ，以吉西他滨为基础化疗方案的占10.6，蒽环类为主的患者占5.2，紫杉类药物为基础占1.9。 非小细胞肺癌患者使用以上4个化疗方案，发生3-4级血小板减少症的例最高，为10.7。,CIT的危害,CIT常导致化疗减量、延期、终止，影响化疗等其他抗肿瘤治疗按时足量进
2、行，从而影响疗效CIT是医疗执业中主要风险之一，不仅提高了医疗费用，降低生存质量。,背景介绍：共识制定历程,本共识由CSCO肿瘤CIT共识专家委员会联合肿瘤科和血液科专家联合制定目的为提高CIT诊疗水平，促进血小板生长因子的合理用药依据国内外相关循证医学证据以及相关共识及指南为基础 统一意见，研究出适合中国国情的CIT诊治规范2012年3月首次开会讨论，2012年CSCO年会首次成稿，2013年CSCO年会进一步修订此共识为开放性，将以此为基础不断完善和充实,CIT共识内容简介,CIT的基本概念,肿瘤化疗所致血小板减少症（Chemotherapy Induced Thrombocytopeni
3、a CIT）：化疗药物抑制骨髓巨核细胞分裂、分化和增殖，导致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100109/L通常发生于化疗后3至14天，最低点出现多在第14天，部分患者最低点发生于2第8天，或21天以后,巨核细胞凋亡是CIT发生的关键因素,Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al. Experimental Hematology 27 (1999):131138,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923Kabger Cj et al. Semin On
4、col. 1999;26:12-18,接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/IV度，严重影响化疗足量足程的进行。,多种化疗方案均可导致CIT,不同化疗方案CIT发生率,Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 20002007,一项来自美国实体瘤化疗所致血小板减少和贫血的描述性研究,ClinicalTherapeu
5、tics/Volume31,ThemeIssue,2009,试验设计,47,159例，历时7年（2000-2007年）进行的流行病学调查；瘤种分布： 乳腺癌（19.5），非小细胞肺癌（14.9），肠癌（11.9），卵巢癌（3.1），和头颈部癌（2.5）。化疗方案： 铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案和其他化疗方案。统计75,243个化疗方案。,各类方案CIT发生情况,血小板减少定义为150109/L：1级（75.0-150.0109/L）2级（50.0-75.0109/L）3级（25.0-50.0109/L）4级（PLT25.0109/L）,注：此处CIT标准和国内不同，以低于15
6、万为标准,各瘤种CIT发生情况,CIT发生率高于国内原因分析：化疗剂量高于国内，最高标准高于国内 1级减低包含（100.0-150.0109/L）按时随访更严密可能跟人种有关,CIT发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势,Bassam等 调研320名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加。,Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.,发生比例增加！,随着化疗进程，血小板呈下降趋势,反复化疗更易致CIT发生严重程度增加,Hoekman K et al. J
7、 Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553,严重程度增加！,CIT的诊断与治疗,CIT的诊断标准,(1) 血小板计数100109/L；(2) 发病前有明确的应用能引起CIT的化疗药物史，符合CIT发病的时序；(3) 排除其他可导致血小板减少症的原因和可能导致CIT非化疗药物，如磺胺类药物等；()且停药后CIT症状减轻或血小板计数逐渐上升重，新使用该化疗药后血小板减少症又复发,CIT分级标准,依据通用不良事件术语标准 4.0 版（NCI-CTCAE4.0（2009）1级：75,000-100,000/mm32级：50,000-75,000 /mm33级：25,000-
8、50,000/mm34级：25,000/mm35级：死亡,http:/www.acrin.org/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf,CIT易导致出血风险增加,PLT计数低于50109/L时，可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查。当PLT计数低于20109/L，就有自发性出血的可能，甚至出现内脏器官出血和脑出血等严重后果，危及病人生命。 Elting LS等对609例患者的1262个发生CIT的周期研究显示，有以下特征的CIT患者更容易发生出血： 既往
9、有出血史（P0.0001） 化疗前血小板计数75000/ul（P0.0001） 接受含顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀等化疗药物者（P=0.0002） 肿瘤骨髓浸润（P=0.001） 体能评分差（P=0.03） 既往接受过放疗（P=0.03）,Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4): 1137-46.,有上述特征的需要特别关注！,CIT防治,主要治疗方法：输注血小板血小板生长因子重组人白细胞介素11重组人促血小板生成素TPO类似物（未上市）,治疗目的：防治CIT导致的内脏器官出血临床关注： CIT发生的程度和持续时间,输注血小板,严重CIT的最快最有效的治疗之一，减少微小出血发
10、病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染风险：艾滋、丙肝，反复输注易致无效输注及输注后免疫反应CIT预防性输注阈值：2001年ASCO：PLT10x109/L2001年卫生部内科输血指南：PLT10x109/L2007年美国ASH血小板输注指南：PLT10109/L,Schiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部.中国临床医生. 2001,29(3):29-30王芳.内科急危重症杂志.2008.14(2): 109-112,rhIL-11疗效：减少重度CIT发生及持续时间,rhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生I
11、L-11可刺激造血祖细胞（巨核细胞、粒-巨噬细胞、红系细胞）的成熟分化I期及II期临床：rhIL-11治疗组化疗周期中血小板最低值和化疗第21天血小板值分别是安慰剂对照组的3.04倍和2.43倍。,马军,等.中华肿瘤杂志,2010, 32(12):948-950方静,等。实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍. 现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283,rhIL-11安全性,副作用：钠水潴留、心律失常等ONS指南重点提示：既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者
12、，谨慎使用rhIL-11；蒽环类药物为基础的联合化疗方案引起的CIT，既往有心脏疾患者应慎用rhIL-11,马军,等.中华肿瘤杂志,2010, 32(12):948-950方静,等。实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍. 现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283,重组人血小板生成素(rhTPO),rhTPO调控血小板生成各阶段，特异性升高血小板rhTPO在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用rhTPO升高血小板减轻CIT发生程度和持续时间，减少输血Vadhan-RajS及陆舜等研究显示用药时机提前，可以
13、提高疗效目前国内外研究显示，rhTPO没有中和性抗体产生,Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32 李自健，军医进修学院研究生学位论文，2010.Vadhan-Raj,et al. Annals of Internal Medicine. 1997. 126(9):673-681赵永强 中华医学杂志,2001,81(4):1508-1511徐云华,中华肿瘤杂志,2011,33(5):395-399,关于TPO类似物,罗米司亭（ Romiplostim, AMG531， Amgen公司）：2008年8月,FDA 批准上市，用于难治
14、性且出血危险增加的ITP患者。严重不良事件有可逆性骨髓网硬蛋白沉积、抗AMG-531的中和性抗体，更长期的安全性和有效性结果尚在进一步观察中。目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症。艾曲波帕（ eltrombopag，Promacta，葛兰素史克公司）：2008年11月，美国FDA批准上市，用于难治性ITP潜在风险包括骨髓网状形成和长期治疗骨髓纤维化过程中血小板过度增加导致血栓形成的风险。 FDA将艾曲波帕肝毒性风险引为黑框警示。随机对照的临床研究还发现，艾曲波帕停药后，增加血小板减少和出血的风险。 目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症,重组人血小板生成素治疗化疗所致血小板减少症的Meta分
15、析,复旦大学附属中山医院肿瘤内科王妍 刘天舒,重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗所致血小板减少症的荟萃分析J.循证医学,2013,13(4):225-229,材料及方法,研究设计：检索国内1977.7-2012.7已发表的所有平行对照试验,比较重组人血小板生成素及重组人白细胞介素11两种治疗方法安全性和疗效研究对象：恶性肿瘤患者，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症，篇文献列入,rhTPO vs.rhIL-11（化疗后血小板最低值）,与rhIL-11相比，rhTP0可改善化疗后血小板最低值 (p=0.04),化疗后血小板最低值开始计算，至血小板绝对值升高至50109/L,rhTPO vs.rhIL-
16、11（治疗后血小板最高值）,与rhIL-11相比，rhTPO显著升高血小板最高值(p0.00004),化疗后血小板最低值开始计算，至血小板升高至100109/L,rhTPO vs.rhIL-11（血小板50109/L的持续时间）,与rhIL-11相比，rhTPO显著缩短血小板50109L的持续时间(p0.00001),化疗后血小板50109L的持续时间,rhTPO vs.rhIL-11（血小板输注比例）,与rhIL-11相比，rhTP0显著减少血小板输注比例p=0.0005）,rhTPO vs.rhIL-11（不良反应发生比例）,与rhIL-11相比，rhTP0不良反应发生率低,小结：CIT目
17、前常用处理手段,输注血小板最快速，有效的手段之一，可减少出血率及死亡率有传播疾病的危险，有输注无效及免疫反应可能预防性输注指征多数在10x109/L血小板生长因子重组人白细胞介素11有效升高血小板，减轻CIT，减少输血副作用较大，老年及心肾功能不好的应慎用重组人促血小板生成素迅速有效升高血小板，降低CIT严重程度及持续时间，减少输血副作用轻微，没有发现TPO中和性抗体,CIT的专家共识,共识一：CIT的诊断以及病情评估,PLTPLT75109/L无出血者，需使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。
18、4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,PLT10x109/L,是,否,75109/LPLT100109/ L,10x109/LPLT75x109/L,预防性输注血小板输注血小板+rhTPO,密切观察血小板及出血情况,共识三：CIT的二级预防,化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高风险因素,注：1、二级预防用药是针对于前一周期化疗后发生过严重血小板降低或有出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重血小板减少或出血，而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于
19、上一周期血小板最低值小于50109/L，已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。3、rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50109/L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,是,否,PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高风险因素： 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 肿瘤骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分 2 既往接
20、受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗,二级预防和治疗的初步案例,关于TPO的适应症,本品适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者本品适用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗，适用对象为血小板低于20109/L,TPO的用法和用量,本品应在临床医生指导下使用，具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下： 恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高血小板时，可于给药6-24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14 天，用药过程中待血小板计
21、数恢复至100109/L以上，或血小板绝对值升高50109/L时即应停用。,方案摘要,目的： 比较rhTPO、rhIL-11预防肺癌CIT的疗效及安全性 设计：前瞻性、随机化、开放、对照、多中心研究样本数：预计需要病例为144例，分两组，每组72例。诊断和入组标准：非小细胞肺癌患者拟接受GC化疗、GP化疗、NC、NP化疗或以GC、GP为主的联合化疗方案，且血小板计数50109/L的患者。,治疗方案,rhTPO组： d2、4、6、9，15000U，皮下注射,治疗方案,rhIL-11组：治疗周期化疗结束24-48h，d9-d15，3mg，皮下注射。,疗效评估,主要疗效指标：两组血小板恢复至7510
22、9/L所需天数,次要疗效指标： 1. 两组PLT的最低值、治疗恢复后最高值、治疗前后血小板变化数值；2. PLT 50109/L所需天数；4. 两组患者第21天PLT值。对下一个化疗周期的影响（停药或减量）；5. 两组患者PLT输注次数及输注量（机采单位数需换算成手工分离的单位数）；,TPO对照研究-预实验结果分析,（n=28),我们的问题,两组的用药时间完全不同，可比性不好没有空白对照，不能说明二级预防优势例数太少，说服力不强用药方案太杂，数量不够，无法分层,关于CIT二级预防的个人观点,以下患者考虑预防使用1.必须或已经使用对巨核细胞有抑制的联合化疗药物，如GP等，既往化疗有明显血小板下降的患者2.有出血倾向或同时应用抗凝治疗的患者3.KPS评分低于60或既往有过脑卒中病史的患者,谢谢大家！,欢迎大家共同完善中国的CIT共识！,
