1、多发性骨髓瘤及肾损害Multiple myeloma, MM,安徽医科大学第一附属医院肾内科张伯科,MM：概述,浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的淋巴细胞样浆细胞和B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，以血清或尿液中出现过量的单克隆免疫球蛋白或多肽链亚单位为临床特征。包括：浆细胞瘤（孤立性或多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病）；原发性巨球蛋白血症；重链病（、及）；原发性淀粉样变性；意义未明的单克隆免疫球蛋白血症；反应性单株免疫球蛋白增多症。,MM：概述,正常情况下浆细胞具有分泌免疫球蛋白的功能。每一个免疫球蛋白分子由两条相同的重链和两条相同的轻链组成。根据重轻链氨基酸组成与抗原性不同，将
2、免疫球蛋白分为五类， 即IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE。轻链分为轻链和轻链。人体血清中的免疫球蛋白是五类免疫球蛋白的混合体，而每类免疫球蛋白又是由多种既相同又有着差别的多克隆免疫球蛋白组成。,MM：概述,浆细胞病表现为单克隆浆细胞系异常增生并合成和分泌化学结构与免疫特异性完全相同的单克隆免疫球蛋白或其多肽亚链，临床上称为“M”成分或“M”蛋白。浆细胞病与B细胞淋巴瘤是本质上相同但属于病变不同阶段的表现。多发性骨髓瘤是最常见的恶性浆细胞病，以分泌大量单克隆IgG、IgA和/或轻链为特征。其它恶性浆细胞病包括原发性巨球蛋白血症（IgM异常分泌增多），重链病和原发性淀粉样变性。,MM：概述
3、,MM：流行病学,多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞病，约占血液系统恶性疾病的10%。美国总体人群年发病率为4.3/106；黑人约为白人的二倍；年龄愈大发病率愈高，可由4049岁年发病率1/106到80岁以上年发病率49/106。中国年发病率1/106。多发于4070岁的中老年人，年龄40岁以上者占98% ，男性多于女性，男女比例为1.5：1。,MM：病因,MM起源于早期多能造血干细胞恶变，而表现于浆细胞阶段。发病机制可能由于致病因素早在前B细胞发育阶段就导致了单株B细胞的突变，染色体易位引起癌基因的激活如影响编码免疫球蛋白位点和myc基因的染色体易位。激活的癌基因蛋白质产物作为生长因子，刺激该克隆浆
4、细胞的异常增殖导致本病。已知多种淋巴因子或细胞因子如白细胞介素-6，白细胞介素-3，白细胞介素-1-以及肿瘤坏死因子在多发性骨髓瘤的发病中起重要作用。但多发性骨髓瘤的确切发病机制有待进一步研究。,MM：病理,多发性骨髓瘤的原发病变主要在骨髓。骨髓腔内为灰白色瘤组织所填充，正常造血组织减少。骨小梁破坏，病变可侵犯骨皮质，使骨质疏松，骨皮质变薄或被腐蚀，易发生病理性骨折。当癌组织穿破骨皮质，可浸润骨膜及周围组织。,MM：病理,骨髓活检根据瘤组织多少及分布而分为四类间质性 少量瘤细胞散在分布于骨髓间质中；小片性 骨髓腔内瘤组织呈小片状；结节性 瘤细胞分布呈结节状；弥漫性 骨髓腔内大量瘤细胞充满骨髓腔
5、。 间质性最为常见，预后最好，中位存活期约三年。其次为结节性及小片性，弥漫性最差。多发性骨髓瘤的瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，多呈不成熟浆细胞形态。,MM:临床表现,骨疼：特点为负重时加重，X线表现可有溶骨、骨质疏松、骨折等。 骨折：可自发发生，也可活动后诱发。骨破坏好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体。 贫血与出血：贫血很常见，多为中度、后期严重。出血常见于皮肤紫癜，肺部、上消化道、阴道等处出血。,MM:临床表现,肾功能不全：原因与轻链蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤细胞浸润、淀粉样变、高血钙、高尿酸、肾盂造影等有关。 高血钙：表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模
6、糊或昏迷。淀粉样变：发生率占10%25%、IgD型多见，淀粉样物质可能由轻链与蛋白质、多糖类、脂质等组织成分形成，沉淀于各组织器官，造成各系统损伤。,MM:临床表现,高粘稠度血症：发生率4%9%、IgA型特别易发生，异常M球蛋白IgA分子易形成多聚体。表现为血液循环和毛细血管内灌注不佳，引起头昏、眼花、视力障碍，手足麻木，肾浓缩、稀释功能不全，昏迷等。全身及局部感染：骨髓瘤患者发生细菌和病毒感染的相对危险度是正常人的15倍。这与病理性M蛋白大量产生，正常免疫球蛋白形成减少，免疫球蛋白分解代谢增快和中性粒细胞减少有关。,MM：实验室检查,多发性骨髓瘤累及全身多个器官、系统，涉及的检查也相应较多。
7、 1. 基本实验室检查：血、尿、便常规。 血生化（包括蛋白水平，血钙水平，肾功能）。血沉。 心电图等。,MM：实验室检查,2. 针对骨髓瘤细胞及骨髓瘤细胞产生的异常的免疫球蛋白的检查：骨髓：涂片，活检，流式细胞学血浆免疫球蛋白（IgG、A、M、D、E） 血、尿蛋白电泳,MM：实验室检查,骨髓象 骨髓增生活跃或明显活跃，主要特点为出现异常浆细胞（骨髓瘤细胞），骨髓瘤细胞占有核细胞总数的1015，多者可高达70% 95%。 骨髓瘤细胞呈圆形或卵圆形，体积大小不均，直径约1530m；核成圆形，可出现凹陷，分叶等畸形，常偏一旁，染色质较正常的浆细胞细致，常不呈车轮状排列，而呈粗网状，可有12个核仁；胞
8、浆丰富，边缘常不整齐，呈深蓝、灰蓝或略带紫色，不透明，可有空泡，偶见少量嗜天青颗粒或Russel小体，可无核周透明带。,MM：实验室检查,MM：实验室检查,MM：实验室检查,3. 了解疾病对肾脏影响的检查：血2-MG（2微球蛋白） 随机尿蛋白/肌酐比值24小时尿蛋白排出量 内生肌酐清除率,MM：实验室检查,MM：影像学检查,头颅正侧位片，颈胸、腰椎正侧位片，骨盆正位片，胸部正侧位片，疼痛部位的平片等。全身骨扫描。 其它影像学检查 为了了解肿瘤细胞对机体的侵犯程度，可能还需要检查脑核磁、胸部CT、浅表淋巴结B超、腹部B超、盆腔B超、肾穿刺等。,MM：影像学检查,MM：分型,根据骨髓瘤细胞产生的免
9、疫球蛋白，可分型为： （1）IgG型：最为常见，占50%-60%，一般具有典型的“MM”症状。易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。 （2）IgA型：占20-25%，特点是可见火焰状瘤细胞、高脂血症，髓外骨髓瘤相对多见。高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。,MM：分型,（3）IgD型：很少见，仅占1.5-5%，特点是发病年龄较早，多在50岁以下，瘤细胞分化较差，本-周蛋白阳性多见，常合并肾功能不全，骨髓外浸润较常见。易并发浆细胞性白血病，生存期短。 （4）IgM型：较少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 （5）IgE型：此型罕见。 （6）双克隆型：甚少见。可以是I
10、gG与IgA并存，其它IgM与IgG或与IgA并存也可见。,MM：分型,（7）轻链型：占12-20%，因瘤细胞仅合成单克隆轻链，缺乏重链，总的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球蛋白受抑制），血清蛋白电泳不出现M成分，但用免疫固定电泳可检测出大量单克隆轻链，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高钙血症，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。 （8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”临床表现，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。用荧光抗体法可将此型分为两个亚型：瘤细胞内无免疫球蛋白或轻链合成；瘤细胞内虽有免疫球蛋白或轻链合成，但不分泌出来。,MM：诊断,多
11、发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理3项基础上的。诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次要指标。 主要指标： 骨髓中浆细胞明显增多，超过30。 组织活检证实为浆细胞瘤。单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：IgG35g/L；IgA20g/L；24h尿中出现大量单克隆轻链1.0g。,MM：诊断,次要指标： 骨髓中浆细胞增多（1030）。 血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到以上标准。溶骨性病变。正常免疫球蛋白水平降低（正常50），IgG6g/L；IgA1g/L；IgM0.5g/L。,MM：诊断,骨髓瘤的分期标准 I期：须符合下列所有条件：血红蛋白100g/L
12、；血钙正常（12mg/dL）；骨骼X线正常或呈孤立性溶骨病变；M球蛋白IgG50g/L，IgA30g/L，尿轻链4g/24h。 期：各项标准介于I期和期之间。,MM：诊断,III期：符合下列至少一项：血红蛋白85gL；血清钙12mg/dL；X线见多处进行性溶骨性损害；M蛋白阻IgG70g/L，IgA50 g/L，尿轻链蛋白12g24h。 以上每期根据肾功能变化又分为A、B两种亚型： A：肾功能正常，血肌酐1768mol/L，尿素氮107mmol/L。 B：肾功能损害，血肌酐1768mol/L，尿素氮107mmol/L。,MM：诊断,几种特殊类型骨髓瘤的诊断（1）冒烟性骨髓瘤（无症状骨髓瘤） 该
13、型一般数年内病程无进展。符合多发性骨髓瘤诊断标准M蛋白30g/L，浆细胞10%。无贫血、高钙血症及肾功能不全，无骨骼破坏。（2）无分泌型骨髓瘤：有多发性骨髓瘤的细胞学依据及放射学改变，但血与尿中检测不到M蛋白。特点：肾功能损害发生少；治疗与其他类型的MM相同；治疗反应和生存期与血清或尿中出现M蛋白的相似。,MM：诊断,（3）孤立性骨髓瘤：占浆细胞骨髓瘤的3%-5%，发病年龄低，最常见症状是骨骼损害部位疼痛。 特点：骨髓中浆细胞病变为局灶性，诊断靠病变部位的组织学证据，浆细胞5%。多数的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平。没有贫血、高钙血症、肾功能不全。诊断时不仅要作有关骨骼的常规X线检查，而且
14、需要作磁共振检查以确定为孤立性损害。治疗采用放疗。50%的患者经3-4年可发展为多发性骨髓瘤。,MM：诊断,（4）髓外浆细胞瘤：发生在骨髓以外的浆细胞肿瘤，可发生在几乎所有的器官组织，以上呼吸道最常见，通过活检可确诊，多为IgA型。这类病例骨骼X线检查正常，骨髓涂片中浆细胞5%，一般不伴异常免疫球蛋白增多。治疗用40-50Gy的放疗，有15%的患者进展为有症状的MM。（5）浆细胞白血病：外周血浆细胞的绝对值2.0109/L，浆细胞占外周血白细胞分类的20%，浆细胞白血病可分为原发（占60%）和继发，原发性浆细胞白血病通常较年轻，肝脾淋巴结肿大常见，较少有骨骼破坏。,MM：诊断要点,中老年人有骨
15、痛或病理性骨折、贫血、蛋白尿或并发肾功能不全、反复发热、球蛋白增高及血沉快者应予详查。全身X线骨片有无溶骨及骨质疏松；骨髓检查有无异常浆细胞增高，10%；尿本周蛋白是否阳性；免疫球蛋白测定及血浆蛋白电泳明确有无M成分，异常克隆免疫球蛋白增高而正常免疫球蛋白受抑；血片可示红细胞呈缗钱状排列。凡骨髓检查异常浆细胞10%，伴血清或尿出现单克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球蛋白降低，可见骨骼有溶骨改变，具有上述条件者即可确诊。,MM：鉴别诊断,转移癌 腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无M蛋白，血清碱性磷酸酶常增高，骨髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存在。甲状旁腺机能亢进 本病可有骨及肾功能障碍，
16、但血中无M成分，血清碱性磷酸酶增高，骨髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白阴性。本病尚有高血钙及低血磷，甲状旁腺激素（PTH）水平增高。,MM：鉴别诊断,原发性巨球蛋白血症 本病M成分为IgM，IgM多1030g/L，骨髓中淋巴样浆细胞增多，常伴肥大细胞增多，无骨损害。反应性浆细胞增多症 有原发病，骨髓中浆细胞多10%，且为成熟型，无骨损害。,MM：化学治疗,MP方案 苯丙氨酸氮芥（melphalan）68mg/d，应用57天；强的松75100mg/d，应用57天。每46周重复1次，应坚持用药1年以上，反应率为50%。M2 方案 环磷酰胺 400600mg静注，第1日；卡氮芥0.51mg/kg静注，第
17、1日；苯丙氨酸氮芥68mg/d，口服57天；强的松1mg/（kgd），7天后渐减量至21天停服；长春新碱2mg静注，第21日。休息两周后再开始下一疗程。IFN 初治有效率仅约10%20%，国内多用于维持治疗，3106 U皮下注射，每周3次。,MM：化学治疗,耐药、难治复发性骨髓瘤的化疗 A.VAD方案 长春新碱0.5mg/d，阿霉素 10mg/d，均静脉滴注， 地塞米松 20mg/d，三药均连用4天，休息4天为1个周期，3个周期为一疗程，有效率可达75%。如遇一般情况差、白细胞低者，长春新碱及阿霉素仅用第14日，第23周期停用，而地塞米松不变。本方案易致感染，治疗前或治疗中应预防感染。B.DC
18、EP方案 环磷酰胺750mg/d静注，第14日；鬼臼乙叉苷 75mg/d静注，第14日；顺铂 25mg/d静注，第14日；地塞米松 40mg/d口服，第14日；G-CSF 300g皮下注射，每日1次直至粒细胞恢复（停药24h后开始）。此方案可致严重骨髓抑制，最好将患者置简易层流床内预防感染。,MM：支持治疗,高钙血症 应补足水分，使尿量每日在1500ml以上，强的松60mg，每日2次，或地塞米松10mg静注，每日2次。肾功能不全 主要应用化疗控制本病。予以碱性药物，使尿液碱化，别嘌呤醇100mg，每日3次，预防尿酸性肾病。骨痛 主要应用全身化疗，如不能奏效采用局部放射治疗，可迅速减轻局部疼痛。
19、感染 可应用广谱抗生素，选取病变部位分泌物培养后对致病菌有效的药物，因本病可致肾损害，对氨基甙类抗生素要慎用。,MM：治疗,自身干细胞移植 如患者年龄50岁，一般情况好，可考虑应用大剂量苯丙氨酸氮芥140mg/m2 ，收集外周血干细胞，行自体外周血干细胞移植等。,MM：治疗展望,多发性骨髓瘤（MM）的化疗始于上世纪60年代，此后30年中，苯丙氨酸氮芥联合泼尼松（MP）一直是MM的标准治疗方案。近5年来，MM的治疗由于新药的出现发生了划时代变化。沙利度胺、硼替佐米（万珂）、lenalidomide陆续被批准用于治疗MM.,MM：治疗展望,沙利度胺较常见的不良反应包括周围神经病变（经常不可逆）、深
20、静脉血栓、肺栓塞、胃肠道毒性和致畸等。lenalidomide的周围神经病变不常见，但仍然有深静脉血栓、肺栓塞和胃肠道毒性等不良反应，是否致畸尚未有定论。万珂安全性好，并且和多种化疗药物联合具有疗效叠加和协同效应，故而万珂的联合方案日益受到重视。有关万珂的联合方案有多个期临床试验研究正在进行之中，联合用药包括地塞米松、苯丙氨酸氮芥、沙利度胺、环磷酰胺等。,MM：预后,MM的预后不良因素：高2微球蛋白水平、高浆细胞标志指数、乳酸脱氢酶增高、C-反应蛋白增高、原浆细胞形态、低白蛋白血症、高龄、高血肌酐浓度、亚二倍体性，浆细胞内RNA含量少，贫血、高钙血症、血小板减少，原发耐药和疾病进展，对治疗反应
21、快。另外，细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决定性因素的重要性不断得到重视。但临床不是经常应用。,MK：概述,多发性骨髓瘤肾损害(The Renal Lesions Associated with Multiple Myeloma)亦称之为骨髓瘤肾(Myeloma Kidney, MK)，是多发性骨髓瘤的重要表现之一。临床表现为肾功能不全和蛋白尿，亦可表现为肾小管功能障碍，包括肾小管酸化功能障碍和浓缩功能异常，偶见范可尼综合征。,MK：概述,多发性骨髓瘤患者肾脏病变的构成谱包括“骨髓瘤肾”，即管型肾病；轻链淀粉样变性；单克隆免疫球蛋白沉积病；较少见的冷球蛋白血症肾小球肾炎和增生性肾小球肾炎。M
22、K患者自然肾活检研究结果示管型肾病40%63%，轻链沉积病16%26%，淀粉样变性7%30%，冷球蛋白血症肾脏病不到1%。由于不同的肾脏损害治疗方法不同，预后也迥然有异，在评估骨髓瘤患者时基于肾活检的诊断非常重要。,MK：发病机制,管型肾病、单克隆免疫球蛋白沉积病和淀粉样变性的肾脏病理改变不同，但在各自情况下初始发病步骤是肿瘤性浆细胞克隆在骨髓内生成异常免疫球蛋白片段（通常是免疫球蛋白轻链）。在正常和肿瘤性免疫球蛋白合成时浆细胞生成过量的轻链释放到循环中。正常轻链由肾小球滤过并由小管胞呑及代谢，既不沉积在肾组织内也不引起病理变化。正常情况下生成的轻链与肿瘤性浆细胞生成的轻链的二歧行为提示免疫球
23、蛋白分子突变是多发性骨髓瘤所见有别的病理损害的基础。,管型肾病：临床表现,管型肾病患者表现为肾功能不全，有时肾功能不全甚至很严重（如血清肌酐超过700mol/L）。高达50%的患者肾功能衰竭为急性，常因脱水、感染、高钙血症，应用造影剂或非甾体类等促成因素而引起。蛋白尿虽为管型肾病患者的临床特征，但只有10%的患者为肾病综合征。与无肾衰竭的骨髓瘤患者比较，管型肾病患者高钙血症、严重贫血、晚期骨髓瘤和轻链骨髓瘤更多见。肾衰竭的危险性与轻链排出水平相关。,管型肾病：病理,多发性骨髓瘤并发肾功能不全患者肾脏病理变化呈多样性，但以管型肾病最多见。管型肾病的诊断依据为远端肾单位内可见由轻链构成的管型形成，
24、管型中轻链与血清和尿液中轻链一致；免疫荧光染色仅限于一种轻链。管型中含有一种轻链、免疫球蛋白、血清其它蛋白和Tamm-Horsfall蛋白。,管型肾病：病理,图示骨髓瘤肾病轻链局限于管型中。免疫球蛋白轻链染色强阳性，而同一管型免疫球蛋白染色阴性。,管型肾病：病理,苏木素-伊红染色管型呈强嗜曙红性，因管型呈板层性并易碎裂而看上去似乎“很脆弱”。管型周围可见巨噬细胞和巨大细胞。管型与小管破裂相关，小管破裂后可引起间质性肾炎。管型形成范围与间质纤维化及小管萎缩程度并不一致。尽管在小管间质病变发病机制中管型起一定作用，但肾功能与间质纤维化和小管萎缩相关，而与管型形成无关。,管型肾病：病理,骨髓瘤管型肾
25、病，嗜曙红管型破裂为片状碎片，提示管型很脆弱。小管萎缩及扁平上皮，间质纤维化并点灶状淋巴细胞浸润。,管型肾病：病理,Tamm-Horsfall蛋白是髓襻升支粗段产生的糖蛋白，滤过的轻链与Tamm-Horsfall蛋白碳水化合物部分共聚合可引起远端肾单位肾内梗阻。管型肾病时导致管型形成的因素包括：凝溶蛋白浓度、钙浓度、pH、氯化钠浓度、小管流速、脱水、高钙血症、呋塞米、NSAID及静脉给予造影剂。,管型肾病：治疗,初始治疗应针对导致GFR下降和管型沉积的可逆因素，包括补充容量、碱化尿液、停用非甾体类解热镇痛剂、避免静脉给予含碘造影剂等。双磷酸盐虽然对治疗高钙血症有用，但可诱发急性肾衰竭，应慎重使
26、用。经初始治疗与化疗联合治疗后约50%的患者在一月内肾功能恢复正常，其寿命与无肾衰竭的骨髓瘤患者相同。治疗后预示肾功能恢复的因素包括以前肾功能正常或轻度肾功能不全，存在可逆因素（如容量不足、非甾体类解热镇痛剂、高钙血症等）及早期强化治疗。,管型肾病：治疗,骨髓瘤的主要治疗目标是通过单纯化疗或化疗后自体干细胞移植诱导潜在恶性疾病缓解，降低轻链形成水平。应保留泼尼松和苯丙氨酸氮芥疗法用于因高龄（7075岁）或明显患有多种疾病共存状态而不适合自身干细胞移植的患者。新诊断的骨髓瘤患者首选诱导治疗，可单独应用地塞米松或联合应用地塞米松与沙利度胺或长春新碱、环磷酰胺、多柔比星等，继之自身干细胞移植。苯丙氨
27、酸氮芥因可干扰干细胞动员而应避免应用。自身干细胞移植应答率高达85%。,管型肾病：治疗,血浆置换疗法曾被用于快速降低肾功能不全的多发性骨髓瘤患者血浆轻链浓度。两个小型前瞻性研究表明血浆置换疗法可改善患者肾功能和生存时间，而推荐用于治疗多发性骨髓瘤时肾衰竭。但近期大样本前瞻性随机对照研究结果未能证明需要透析的多发性骨髓瘤患者血浆置换疗法的优势。,管型肾病：透析与肾移植,即使给予强化治疗，仍有65%的管型肾病患者在作出诊断后3个月内进展至终末期肾脏病。表现为严重或进展性肾衰竭的患者多数似乎不可逆转，80%以上就诊时需要透析，仅15%肾功能有所恢复。因多发性骨髓瘤预后不良，肾移植不作为可供选择的治疗
28、方法之一。,管型肾病：预后,肾脏疾病如肾功能不全对疾病预后有重要意义，特别是多发性骨髓瘤，原因在于发病率和病死率显著增加。骨髓瘤患者中位存活时间约36月，5年存活率约18%27%。肾衰竭是骨髓瘤患者仅次于感染的最常见的死亡原因之一。初诊时血清肌酐124mol/L的患者中位存活时间为44月，血清肌酐124mol/L177mol/L的患者中位存活时间为18月，血清肌酐177mol/L的患者中位存活时间为4月。,MIDD：概述,在肾功能不全的多发性骨髓瘤患者中约有1/4为MIDD，其中70%肾活检诊断早于异常球蛋白血症诊断。MIDD以轻链沉积病最多见，约占70%；而轻链沉积病中70%以上为轻链。由单
29、型重链沉积引起的重链沉积病约占20%，单克隆轻链和重链沉积引起的MIDD约占10%。与异常球蛋白血症相关的多种病变可共在于同一活检组织并具有重要预后意义，MIDD中管型肾病高达21%，淀粉样变较少见。,MIDD：临床表现,MIDD多见于老年人，平均发病年龄58岁（2894岁）。96%的患者就诊时血肌酐133mol/L，其中52%被视为急性，44%被视为慢性。84%的患者尿蛋白1g/d，40%为肾病水平蛋白尿。免疫固定试验证实94%的MIDD患者血清或尿液中存在单克隆蛋白，其中65%为多发性骨髓瘤。与无骨髓瘤的患者比较，多发性骨髓瘤的MIDD患者更易发生急性肾衰竭（18% vs 67%，P0.0
30、001），血清肌酐水平更高（229mol/L vs 415mol/L）。,MIDD：临床表现,与淀粉样变相似，MIDD肾外表现多见，心脏和肝脏受累可达80%。心血管可有充血性心力衰竭、心脏肥大和心律失常。肝脏表现有肝脏肿大、肝功能不全等。胃肠道和神经系统症状较少。,MIDD：病理,可见肾脏和其它内脏基底膜单克隆免疫球蛋白轻链、重链、轻链和重链沉积，沉积物刚果红染色阴性，电镜下观察无原纤维形成。约1/3的患者可见MIDD与骨髓瘤管型肾病共存状态，此类患者预后不良。此外有部分患者MIDD仅累及小管，而肾小球内无沉积，亦无结节性肾小球硬化或管型肾病。,MIDD：病理,各种类型的MIDD组织学和超微病
31、理变化相似。约60%的MIDD患者有类似糖尿病肾病的结节性肾小球硬化。肾小球内有多个PAS染色阳性，银染和刚果红染色阴性的无细胞性结节，结节可压迫毛细血管，毛细血管壁亦可增厚。电镜下可见内皮下不连续的颗粒状电子致密物沉积，并弥漫性浸润至基底层。虽然肾小球常含有单型免疫球蛋白线状沉积，但这种情况反复无常。,MIDD：病理,图示单克隆免疫球蛋白沉积病弥漫性结节性肾小球硬化,MIDD：病理,肾小管可见明亮、可缩进、PAS染色阳性，刚果红染色阴性的基底膜带状增厚，以髓质最为明显。相似变化亦可见于直小血管周围，髓质间质无此改变。罕见补体沉积，无淀粉样蛋白P成分。电镜下可见肾小管基底膜外侧（间质侧）点状电
32、子致密物沉积，而无原纤维形成依据。,MIDD：病理,图示免疫荧光检查示肾小管基底膜免疫球蛋白轻链染色阳性（A），而轻链染色阴性（B）。,MIDD：病理,电镜示明显增厚的基底膜将肾小管上皮细胞与基质分开，点状电子致密物浓集在基底膜基质侧。,MIDD：治疗,MIDD的治疗类似多发性骨髓瘤，由单纯性化疗或化疗与自身干细胞移植联合治疗组成，化疗常用苯丙氨酸氮芥和泼尼松。苯丙氨酸氮芥和泼尼松疗法5年总体人存活率和肾存活率分别为70%和37%。开始就诊时血清肌酐升高幅度与治疗应答率呈反变。小样本非对照研究支持MIDD患者选择大剂量化疗与自身干细胞移植联合治疗。,MIDD：预后,MIDD患者透析后生存时间为
33、7月48月。因骨髓瘤预后恶劣而不主张在此类患者进行肾移植。 MIDD患者中位生存时间为4年。6月、1年和4年生存率分别为86%、66%和52%。重要的死亡预告因素包括高龄、多发性骨髓瘤和肾外表现。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：概述,在多发性骨髓瘤患者中30%可见AL-淀粉样变，反之在AL-淀粉样变患者中仅20%为多发性骨髓瘤。蛋白尿是患者初诊时最常见的临床表现，约80%的患者有蛋白尿，其中30%50%为肾病综合征。约50%的患者肾功能不全，常为慢性，其中20%血清肌酐水平177mol/l。90%的AL-淀粉样变患者在诊断时免疫固定或免疫电泳试验证实血清或尿液中有单克
34、隆蛋白。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：概述,70%患者尿中可见单克隆轻链，与MIDD患者不同，ML-淀粉样变患者中80%尿液中为轻链。AL-淀粉样变的诊断需要组织学证实淀粉样蛋白。联合应用骨髓穿剌和骨髓活检可诊断出90%的AL-淀粉样变患者，初始诊断时推荐骨髓穿剌，继之骨髓活检。若骨髓穿剌和活检结果阴性，有肾脏疾病临床证据的患者95%上经肾活检可明确诊断。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：病理,淀粉样变的诊断取决于组织化学和超微病理证实肾组织中淀粉样蛋白。淀粉样蛋白沉积物呈嗜曙红、PAS染色弱阳性而无细胞成分。其与胶原、纤维蛋白、肾小球内蓄积
35、物和血管病变等玻璃样沉积物的区别在于淀粉样蛋白对刚果红亲合力高，刚果红染色切片偏振光下观察呈双折射。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：病理,肾淀粉样变刚果红染色双折射。刚果红染色肾小球经偏振滤光片观察呈绿色双折射。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：病理,电镜下可见淀粉样蛋白沉积物呈随机排列的平均直径90 110的无分支原纤维。淀粉样沉积物几乎见于所有肾小球和血管，肾小球内初妈沉积部位为系膜区。沉积范围逐步扩展到内皮下，浸润并取代基底层，肾小球基底膜局灶性散开、失去银易染性并断裂。淀粉样蛋白上皮下沉积可形成银染阳性钉突而易于与膜性肾病混淆。活检组织
36、小管和间质受累不常见，若病变累及小管间质则髓质间质和直小血管较皮质更易受累。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：病理,图示肾淀粉样变超微结构。淀粉样沉积呈长度不定的随机排列的直径10nM原纤维。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：治疗,治疗重点是应用细胞毒药物抑制单克隆副蛋白生成。标准化疗包括泼尼松和苯丙氨酸氮芥，晚近应用大剂量化疗与自身干细胞移植。近期采用更为敏感的游离轻链定量测定方法证明治疗诱导血液学缓解（血清游离轻链减少50%）的AL型淀粉样变患者存活时间明显延长，病情稳定甚至消退。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：治疗
37、,对仔细选择的AL型淀粉样变患者自身干细胞移植似乎是一种可供选择的治疗方法，即使这些患者已进入终末期肾脏病阶段。不幸的是仅有20%的AL型淀粉样变患者适合自身干细胞移植。由于干细胞移植仅适用于疾病限定阶段的患者，故对于AL型淀粉样变的患者来说早发现早治疗至关重要。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：透析与移植,肾脏病变在AL型淀粉样变患者中非常多见，其中1/3的患者进展至终末期肾脏病。AL型淀粉样变患者由明确诊断到开始透析的中位时间约15个月。处于透析治疗的患者中位生存时间为8至22个月。接受透析治疗的各种原因引起的终末期肾脏病患者一年总体死亡率为22%，而AL型淀粉样变
38、患者一年死亡率高达44%。处于透析治疗的患者死亡的主要原因是淀粉样变肾外病变进展，特别是心脏淀粉样变。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：透析与移植,由于合并终末期肾脏病的系统性淀粉样变患者预后恶劣，淀粉样变复发引起移植物失功能的风险很高，故很少考虑给予淀粉样变患者进行肾移植。近年来自身干细胞移植明显改善了AL型淀粉样变合并终末期肾脏病患者的预后，肾移植已成为一种可行的选择。成功的干细胞移植为更多AL型淀粉样变患者提供了接受肾移植的机会。,免疫细胞衍生性淀粉样变(AL-Amyloidosis)：预后,AL型淀粉样变合并肾病综合征患者中位生存时间为16个月。24小时尿蛋白水平与生存时间无关，但轻链预后较轻链恶劣（中位生存时间 12月 vs 30月，P=0.01）。肾功能不全亦为预后不良指标，血清肌酐115mol/l的患者中位生存时间为15个月，而肾功能正常者中位生存时间为30个月。充血性心力衰竭是AL型淀粉样变预后恶劣的标志，其中位生存时间6月。,请各位多多指教！祝大家身体健康、事业有成！ 张伯科,
