1、2015年慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读,李譞,慢性肺曲霉菌病（CPA）,是一种罕见的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超过3个月，常继发于其他呼吸系统疾病。CPA包括：1、单发肺曲霉菌球 2、慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌 病CCPA 3、慢性纤维化性肺曲霉菌病CFPA 4、曲霉菌结节,曲霉菌球,由真菌菌丝和细胞外基质构成。是疾病晚期的表现，是沿空洞表面生长的真菌突入空洞腔内而形成，几乎可见于所有形式的CPA。主要见于免疫功能低下的患者。,单发肺曲霉菌球,在单个肺空洞中含有一个单发真菌球，血清或微生物学证据提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者症状轻微或没有症状，随访至少3个月影
2、像学没有任何进展。,慢 性 空 洞 性 肺 曲 霉 菌CCPA,通常表现为一个或多个肺空洞，可为薄壁或厚壁，可包含一个或多个曲霉菌球或空洞内含有不规则物质。血清学或微生物证据提示曲霉菌感染。随访3个月影像学进展明显，可出现新的空洞、空洞周边病变浸润范围扩大或肺纤维化增多,慢性纤维化性肺曲霉菌病CFPA,CFPA往 往 是CCPA未经治疗逐渐发展而来的，广泛的肺纤维化累及至少两个肺叶伴有CCPA导致肺功能严重受损。,曲霉菌结节,表现为1个或多个结节（90%的患者即可确诊曲霉菌感染。如患者影像学显示1个或多个空洞，且排除其他疾病，则符合以下任何一条可确诊本病（1）呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素
3、阳性、曲霉菌抗原强阳性或DNA阳性，（2）经皮或切除活检在空洞内发现真菌菌丝或培养出曲霉菌。,SAIA的诊断,免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵袭性肺曲霉菌病诊断标准，较急性侵袭性曲霉菌感染的进展更为缓慢，病程为1-3个月，血清中曲霉菌抗原和抗体常为阳性，组织学证实真菌菌丝侵入肺实质。,治疗一、口服三唑类药物,是否采用口服唑类药物治疗CPA取决于患者所患疾病的种类、临床表型和有无外科手术的适应症。口服伊曲康唑可预防或治疗危及生命的大咯血。对临床和影像学稳定的CCPA患者,口服伊曲康唑优于保守治疗,治疗风险较低,耐受性较好。目前认为口服唑类药物是治疗CCPA的标准治疗。口服伏立康唑作为初始治疗，
4、或用于伊曲康唑治疗 失 败 或 不 耐 受 的CCPA也有 效 且 耐 受 性 好。CFPA：伊曲康唑长期治疗可能稳定患者的一般情况，对呼吸困难的改善有限。SAIA的 治 疗 等 同 于 急 性 侵 袭 性 肺 曲 霉 病的治疗，伏立康唑治疗SAIA的疗效明显优于其治疗CCPA的疗效。,常用药物,伊曲康唑200mg，每日2次伏立康唑150-200mg，每日两次。建议年龄70岁者减量,低体质量、严重肝病和东北亚血统的人药物代谢减慢。泊沙康唑400mg（口服悬液剂），每日两次。300mg（片剂）每日1次。,口服三唑类疗程,CCPA对抗真菌治疗的反应通常较为缓慢，多数患者到治疗6个月时才会有疗效反应
5、，因此，最初建议口服唑类药物治疗至少4-6个月，本指南建议CPA抗真菌治疗疗程6个月。对治疗反应轻微者应将疗程延长至9个月。SAIA治疗的目的为治愈，推荐的疗程为6个月，对持续性免疫抑制的患者需要延长治疗时间。,二、静脉注射药物,静脉注射抗真菌药物治疗CPA可用于疾病进展和治疗失败，对唑类药物不耐受或耐药的患者。一些研究提出了诱导期静脉注射继之给予口服维持治疗的抗真菌治疗策略。两性霉素B或棘白菌素仅有静脉注射剂型，可用于唑类药物的替代治疗。CPA患者短期（2-4）周静脉注射米卡芬净与静脉注 射 伏 立 康 唑 等 效，安全性明显提高。静脉注射两性霉素B对CPA患者的疗效有限甚至无效。,三、CP
6、A空洞的局部治疗,如果不能选择手术切除控制反复发生的咯血，对没有出血倾向的患者可考虑空洞内灌注抗真菌药物治疗曲霉菌。灌注可通过气管内插管在纤维支气管镜的引导下，或通过经皮经胸壁穿刺或导管置入含曲霉菌球的空洞内来实现。用于灌注的药物包括两性霉素B、唑类药物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化钠和制霉菌素。治疗成功标准：患者咯血停止，疼痛缓解，痰培养曲霉菌转阴，曲霉菌抗体滴度下降，偶尔曲霉菌球缩小甚至消失。,四、糖皮质激素治疗和CPA,患者如 果 有 基 础 疾 病 如 结 节 病、类 风 湿 关 节 炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依赖于包括糖皮质激素的免疫抑制治疗，在给予充分的抗真菌治疗的前提下，根据
7、病情需要，可考虑应用强的松5-30mg/d。,五、-干扰素免疫治疗,CPA通常存在许多微妙的免疫缺陷，小样本研究显示-干扰素治疗后病情稳定或改善。但本指南未对-干扰素免疫治疗CPA提出建议。,六、CPA咯血的治疗,轻度和中度咯血通常氨甲环酸治疗有效。对中重度咯血的患者，无论是作为外科手术前的临时性措施，还是作为治疗手段，均有必要行栓塞术。,七、外科手术治疗,外科手术切除曲霉菌球是对肺功能足够好的患者的最终治疗选择。当病灶不能被完全手术切除时，抗真菌治疗可用于防止曲霉脓胸或避免疾病复。手术切除单发曲霉菌球无真菌菌体物质渗漏的无需辅助性抗真菌治疗。如果因为外科手术操作复杂而可能存在真菌菌体物质渗漏，在手术前数周可给予抗真菌药物。术后抗真菌治疗可以遵循以下原则：术前或术后真菌培养是否阳性；或在切除的肺实质内是否可见真菌菌丝；围手术期病变清除困难，具有病变波及临近肺段和（或）胸 膜 的 风 险；次 优 手 术，遗有残留病。,随访,开始抗真菌治疗后每3-6个月进行一次随访。CPA改善的征象为胸膜增厚减少，空洞内物质减少，空腔内壁变的更为光滑，结节变小，或空洞周边实变组织变小。如果单发结节没有被完全切除，需密切随访病变的演变，每间隔3个月监测定量曲霉菌IgG、炎症指标和影像学的动态变化，以决定是否需要抗真菌治疗。,
