1、现 代 口 服 避 孕 药的 临 床 应 用,女性生殖系统生理,卵巢有两种主要功能： 生育功能 内分泌功能,卵巢的周期性变化 Ovarian cycle,主要变化如下: 1、卵泡的发育及成熟 2、排卵 3、黄体形成及退化 4、卵泡闭锁,卵泡的发育与成熟,可将卵泡的生长分为四个阶段：（1）始基卵泡（原始卵泡） Primordial follicle （2）窦前卵泡（初级卵泡） Preantral follicle （3）窦腔卵泡（次级卵泡） Antral follicle （4）成熟卵泡（格拉夫卵泡）Graafian follicle,卵细胞和它周围的卵丘颗粒细胞一起被排出的过程称排卵。,排卵
2、ovulation,排卵ovulation,原因：目前不清时间：下次月经来潮前14日左右条件： 成熟卵泡 雌激素高峰 FSH高峰，LH徒峰 少量孕酮,黄体形成及退化,黄体形成 （排卵后7-8日）成熟黄体 （排卵后9-10日） 黄体退化 （排卵后8-10周） 白体,卵巢性激素的产生机制 性激素的合成,性激素的分泌,排卵前： 颗粒细胞 孕激素 卵泡内膜细胞 17-羟化酶 雌激素 (协同产生),性激素的分泌,排卵后 ： 颗粒细胞 颗粒黄体细胞 卵泡内膜细胞 卵泡膜黄体细胞 形 成 雌激素、孕激素 黄 体,雌孕激素分泌的周期性变化,月经周期的调节,中枢生殖调节激素,.下丘脑促性腺激素释放激素（gona
3、dotropin-releasing hormone,GnRH).垂体生殖激素 促性腺激素（和） 催乳激素（）,下丘脑-垂体-卵巢轴的相互关系hypothalam-pituitary-ovarian axis (HPOA)下丘脑垂体卵巢轴,在大脑皮层神经中枢控制下维持女性生长发育、月经周期和功能，参与机体内环境和物质代谢的调节,复方口服避孕药,由雌激素和孕激素组成复方制剂避孕机理-抑制垂体, 从而抑制卵泡发育和排卵-使宫颈粘液粘稠-子宫内膜的改变,COC的发展趋势,依据避孕方法的安全性、有效性和可接受程度，COC进行以下改进：降低雌激素剂量新的孕激素类型更广的选择（应用剂型、方案、剂量和给药途
4、径）改善耐受性降低副作用 提高非避孕益处,雌激素的变化,剂量降低:乙炔雌二醇剂量从开始的150ug降低到目前的20-30ug 药物变更:天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用,减轻消化道反应降低VTE的发生第一例COC相关血栓于1967报道1970年EE剂量降至30-35ug减少合成雌激素对代谢的影响,适合年龄大的妇女使用,雌激素剂量降低，增加安全性和耐受性 -过去30多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势,mg,乙炔雌二醇,口服避孕药的发展趋势：雌激素剂量的减少，孕激素活性的增加,孕激素分类,黄体酮,Trimegestonedrosperinone,Medroxyprogesteroneacetate(
5、MPA)甲孕酮megestrol acetate甲地孕酮chlormadinone acetate醋酸氯地孕酮cyproterone acetate醋酸环丙孕酮,Norethindrone(estranes)炔诺酮Norethindrone acetate(NETA)醋酸炔诺酮norethynodrel异炔诺酮lynestrenol去氧炔诺酮ethynodiol diacetate双醋炔诺酮,Levonorgestrel(gonanes)左炔诺孕酮desogestrel去氧孕烯norgestimate炔诺肟脂gestodene孕二烯酮,19-nortestosterone19去甲睾酮,17-h
6、ydroxy progesterone17羟孕酮,19-norprogesterone19去甲孕酮,天然,合成,选择性指数(Selectivity Index)*,孕激素活性：与孕酮受体(PR)的结合亲和力雄激素活性：与雄激素受体(AR)的结合亲和力选择性指数(SI)： 与PR结合亲和力 与AR结合亲和力,SI,=,Rekers et al. Contraception into the next decade. Carnforth, Parthenon Publ Group, 1988,选择性指数越大，孕激素活性越大,该指数与孕激素对脂代谢影响有良好相关,去氧孕烯(地索高诺酮)（妈富隆）是选
7、择性很高的孕激素,各种孕激素选择性指数比较,参考文献: P. Lammers, et al. Contraception 1998;57:1s-27s,*依托孕烯: 3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在体内的活性代谢物,醋酸环丙孕酮（达英-35）,保护子宫内膜提供规则可预计的月经周期促雌二醇对脂代谢的积极作用改善肤质,国际绝经协会(IMS)的推荐,屈螺酮独特的抗醛固酮特性，可有效保护心血管系统,Brilla CG, Matsubara LS, et al. Am J Cardiol 1993;71:12A-16A;Brilla CG, et al. Schweiz Rundsch Med Prax 1
8、997;86:566-74;Slight SH, Joseph J, et al. J Mol Cell Cardiol 1999;31:1175-84;Weber Kt. N Engl J Med 1999;341:753-5.;Weber KT, et al. Basic Res Cardiol 1993;88 Suppl 1:104-24.Pitt B. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9:145-9.,优思明：屈螺酮3mg+炔雌醇30ug安今益：屈螺酮2mg+17雌二醇1mg,非意愿妊娠流产(人工 & 自然)异位妊娠妊娠期间发病/死亡,骨量结直肠癌风湿性关节炎高雄
9、激素性无排卵,“周期”控制痛经贫血痤疮, 皮脂溢多囊卵巢经前期综合征盆腔炎症性疾病卵巢良性肿瘤良性乳腺肿瘤子宫内膜异位症卵巢癌子宫内膜癌,口服避孕药: 不仅仅避孕.,+,避孕益处,额外益处,新发现益处,韩字研. 口服避孕药的非避孕益处. 实用妇产科杂志.2001;17 （6）:322-324Borgelt H L . Oral contraceptives: an update on health benefits and risks. J AM Pharm Assoc.2001;41:875-886,1.功血2.PCOS3.内异症,腺肌症4.人流术后的应用5.简单型增长过长6.高促性腺素闭经
10、7.原发性痛经8.黄体功能不足,9.卵泡发育缺陷10.月经过多11.经前综合症12.子宫肌瘤13.多毛症,痤疮14.卵巢功能性囊肿15.盆腔炎症16.乳腺良性肿瘤17.围绝经期的应用,口服避孕药的治疗作用,无排卵型功血,多见，占功血80% 多发生于青春期和围绝经期；停经数周或数月，继之发生大量出血不止；子宫长期淋漓出血；贫血往往很严重月经周期紊乱：一般有数月无月经病史BBT单相,临床特点,无排卵型功血,卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素；子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增生；当卵泡闭锁，雌激素水平下降；子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血；出血不易停止，易发生继发性贫
11、血,病理生理,排除全身疾病引起的出血血液系统疾病免疫系统排除各类病理妊娠排除各类避孕药具引起的出血排除生殖系统器质性疾病引起的出血炎症外伤肿瘤,无排卵型功血,诊断与鉴别诊断,年龄血红蛋白婚育史合并疾病情况,无排卵型功血,止血控制周期防复发青春期促进排卵周期建立更年期减少出血，防癌变,治疗原则,治疗原则,治疗依据,无排卵型功血的治疗,止 血,性激素 雌激素 孕激素 口服短效避孕药(妈富隆） 孕激素内膜萎缩法 刮宫术 辅助治疗 一般止血药（妥塞敏） 丙酸睾丸酮 纠正凝血功能 抗贫血 抗感染,止血-内膜脱落法,目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，也称药物性刮宫。方法:黄体酮20mg im qd 3
12、天。停药后撤退性出血如月经量，23天量多，一周血止。,止血-内膜生长修复法,止血快多用于HB80g/L给与足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖水平苯甲酸雌二醇，每48小时重复注射2mg 血止3天后减量，1/3量。HB允许时孕激素撤退。,止血-避孕药,同时给于大量孕激素和雌激素，止血较快。适用于HB7天。,有排卵型功血的治疗,改善卵泡发育药物：克罗米酚等； 定期补充孕激素补充不足的黄体功能孕激素撤退雌孕周期序贯疗法：倍美力+MPA短效口服避孕药：妈富隆治疗持续半年左右,治疗方法,妈富隆减少经量,Bilotta P, et al. Arzneimittelforsc
13、h / Drug Res 1988; 38: 932-4,图：同服药前相比，服妈富隆后，月经量的变化(%妇女，n=11,605),周期,妈富隆控制月经天数,图 : 同服药前相比，服妈富隆后，月经持续时间的变化(% 妇女, n = 11,605),Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,周期,OC的治疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎8.围绝经期的应用,PCOS的临床表现,中国内分泌学组专家共识目前仍应用2003年鹿特丹会议修定的诊断标准,稀发排卵或无排卵
14、高雄激素的临床和/或生物化学征象PCO 超声提示卵巢体积10ml,和/或同一个切面上直径2-9mm的卵泡数12个,以上三项中具备二项即可诊断,排除其它高雄激素疾病（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等）,PCOS的治疗选择,不孕,皮肤症状,功能性出血,体重/代谢 问题,CC/CC+二甲双胍来曲唑Gn卵巢电凝/打孔ARTs,OCP+抗雄治疗(螺内脂,氟他胺)GnRH-a,单一孕激素OCP,节食/生活方式二甲双胍,Lobo. Choice of treatment for women with PCOS, Fertil Steril,2006,OC在PCOS的应用,抑制促性腺激
15、素的分泌，减少卵巢雄激素的合成增加SHBG的水平，降低雄激素作用阻止雌激素对子宫内膜的刺激,起到保护子宫内膜的作用各种短效口服避孕药，达英-35为首选,PCOS多毛的治疗,口服避孕药，如妈富隆、达英-35等安体舒通地塞米松、强的松GnRH-a,妈富隆在PCOS不孕症中的应用,对CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用36个月妈富隆促排卵治疗自然排卵,妈富隆治疗PCOS,PCOS 139例，共计198个周期观察组：经Marvelon前期治疗（2-3个周期）后，再诱导排卵对照组：直接诱发排卵,组别 例数 促排卵例数 促排卵周期数 促排卵周期排卵率 促排卵患者妊娠率,观察组 73 59 110 73.6
16、4%(81/110) 49.15%(29/59)对照组 66 66 133 57.89%(77/133) 31.82%(21/66),中国综合临床 2006；3（22）269,多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识-中华医学会妇产科学内分泌学组2007,PCOS的治疗调整月经周期口服避孕药高雄激素血症的治疗各种短效避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（达因-35）为首选,OC的治疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎人流术后的应用围绝经期的应用,子宫内膜异位症，腺肌症的特点,1、雌激素依赖性2、痛经、月经量多、不孕3、进行性，复发性
17、4、良性 恶变率低5、治疗的关键 降低雌激素,子宫内膜异位症治疗,美国妇产科指导手册建议：子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药（不欲生育者）,子宫内膜异位症的诊断与治疗指南-中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2006,内异症/子宫腺肌病药物治疗治疗内异症的主要药物有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRH-a四大类方案：口服避孕药：连续或周期用药，共6月，可抑制排卵；副作用较少，但可有消化道症状或肝功能异常等。痛经的治疗一线用药：可选用非类固醇类抗炎药或口服避孕药，口服避孕药可周期或连续用药。,OC的治疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功
18、能性囊肿减少盆腔炎人流术后的应用围绝经期的应用,原发痛经,报道50% 妇女、80%青春期女性有经期腹痛OCs 减少经量及前列腺素分泌OCs 可使症状明显改善,Dawood MY. J Reprod Med. 1985;30:154-67;Wilson CA et al. J Adolesc Health Care. 1989;10:317-22.,www.contraceptiononline.org,OCs 改善原发痛经的机理,通过减少经量，从而减低经血中的前列腺素。通过OCs抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素。,www.contraceptiononline.org,OC的治
19、疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎人流术后的应用围绝经期的应用,OC 与经前紧张症(premenstrual syndrome PMS),上述情况始于黄体期,月经来潮消失。,OC 与PMS,PMS 用P 无效,用GnRHa副作用大OC单相片对症状有改善三相片对体征有改变所有OC对PMS均有效但是安慰剂也有效,如一个研究:有效20%,改善42%,无效38%故OC对PMS改善的有效性还有争论,OC的治疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿减少盆腔炎人流术后的应用围绝经期的应用,特别是1534岁妇女每年可有
20、160,000妇女因此症而需住院手术用35g雌激素加孕激素，单相复方OC减少48%,减少卵巢功能性囊肿,-第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会 -,功能性卵巢囊肿,导致15-34岁妇女入院和手术常见原因；OC可使功能性卵巢囊肿发生率下降48%。牛津大学实验结果：黄体囊肿下降78滤泡囊肿下降40良性囊肿：每10万妇女中有38名需接受切除手术；服用OC者，每10万人中仅有3名需要手术治疗。,COC治疗功能性卵巢囊肿的机理,抑制下丘脑、垂体的功能卵巢功能低下 囊肿缩小、消失保持规律的“月经”36周期无效停用,OC的治疗作用,功血PCOS子宫内膜异位症，腺肌症原发性痛经经前期综合症卵巢功能性囊肿
21、减少盆腔炎人流术后的应用围绝经期的应用,Kaunitz contraception 1999（USA）,减少急性盆腔炎由于复方避孕药中的孕激素作用于子宫颈管形成粘液塞子 隔绝阴道与宫腔每年有1百万妇女患PID ，其中 1/4 是严重的、并造成后遗症每年有200,000妇女患PID需住院 150,000需手术治疗,-第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会 -,复合型OC与急性盆腔炎(综合12个研究),OC使用者 与其它避孕方法使用者比较RR0.20.8 与无避孕措施使用者比较RR0.20.8,-第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会 -,口服避孕药的禁忌证,妊娠/哺乳严重的肝功能损害，肝功能未恢复正常，肝脏肿瘤出现血栓形成或有血栓形成病史，存在前驱症状或曾有相关病史已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤累及血管的糖尿病，脂代谢紊乱等未确诊的阴道出血 明确OC的禁忌症，保证用药的安全,75,W HUANG,Thanks!,
