1、山东省肿瘤医院,肿瘤化疗致骨髓抑制的管理,发病机制,化疗,生长活跃 细胞,肿瘤细胞,骨髓造血干细胞,皮肤及附属器,子宫内膜,卵巢,抑制,消化道粘膜,造血系统毒性反应分级(据WHO化疗毒副作用分级标准),化疗后骨髓抑制的一般规律,不同药物的骨髓抑制各不相同粒细胞,不同药物的骨髓抑制各不相同血小板,（1）限定化疗疗程的间隔时间。 化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次；（2）涉及对II度骨髓抑制的处理。 对于II度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现骨髓抑制。 根据化疗后骨髓抑制的规律，能及早发现这一问题并行相应处理。
2、化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。,化疗后骨髓抑制的一般规律及意义,CIT-临床危害,Anna Hitron对278个CIT周期进行观察，其中40个周期（14.3%）出现临床事件。包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。,Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319.,CIT的诊断与评估,CIT的治疗,注：1、 血小板生长因子停药指征：血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100109/LPLT7510
3、9/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,关注九个问题是否是原发病骨髓转移？是否有免疫性血小板减少症(ITP)? 近期是否存在感染？是否同时接受了其他药物治疗？近期是否多次接受输血？是否存在凝血病？是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？末次化疗时间与CIT是否吻合？应用了什么样的化疗方案?,如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起,Oncology (Wi
4、lliston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.,疗效不佳时需重新审视！,Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.,溶血性尿毒症,CIL-临床危害,化疗,Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005,延期、减量影响患者的生存期,对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（P=0.016）。,BMC Ca
5、ncer. 2015 Mar 7;15:105.,何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Myeloid Growth Factors Version 2.2013,患者单次体温大于38.3体温大于38持续 1h 以上,ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48 h内将低于0.5x109 /L,FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%, 发生菌血症的超过20%FN致死率高达5-10%,Kuderer et al. Cancer 2006;10
6、6:2258 66,感染率高、死亡率高、治疗费高,中性粒细胞减少是导致感染的高危因素,60s,70s: 以 G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s至今：G+菌开始有上升的趋势原因为：广泛应用留置静脉导管 广泛采用抗G-菌药物预防等,粒细胞计数越低，感染发生率越高,感染比例(%),粒细胞数(mm3),1000,粒细胞缺乏,粒细胞减少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。 在FN致死的患者群体中， 2小时后接受治疗
7、的患者占86%,发热,FN是肿瘤急症第一位,2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5,血常规 qd肝肾功能、血电解质血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭子、皮肤破损等），决定抗生素使用胸片或胸部CT等脉氧监测CSF大、小便常规,FN临床处置,低危患者口服抗生素；可在门诊短期观察；住院时间短高危患者静脉抗生素治疗；需住院治疗；住院时间长,已发生FN患者的风险评估,MASCC风险指数评分（MASCC：多国癌症支持治疗学会）,高风险患者：MASCC评分20%）,中（10-20%）,低（10%）,中性粒细
8、胞减少性发热预防性应用G-CSF c,e,CSFs =生长因子,疾病化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）,FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，20%）的疾病及化疗方案,MGF-A,隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane 部分）37 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（
9、辅助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转移性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 47,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案,非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇 (
10、辅助、晚期/转移) 59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 62 多西紫杉醇 (晚期/转移) 61卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 64小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 66睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）68,对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞减少事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案出现过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而使用
11、G-CSF可使再发风险降低50%如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF 出现FN 后在下个疗程中预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量。,G-CSFs的二级预防,MGF-2,G-CSF的临床应用经验-全程管理,1、何时用？（1）提倡一级、二级预防应用，减少治疗性应用。（2）对于III和IV度粒细胞减少，使用。（3）对于I度粒细胞减少，原则上不用；（4）对于II度粒细胞减少，是否应用基于两点： 查历史，即检查患者是否有III度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用； 观现状，明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒细胞
12、减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现II度粒细胞减少，而此前又没有III度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。2、何时停？（1）对于治疗性使用，应在白细胞连续两次大于10109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次白细胞大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10109/L亦可考虑停药。（2）对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。,3、如何用？ A. 治疗性：57g/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300g/d；主要用于IIIIV度粒细胞减少； B. 预防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有过IV度骨髓抑制历史的患者
13、，或者为了保障短疗程高密度化疗的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。 C. “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150g/d 连续使用12天。,CIT二级预防,挽救用药：CIT降低以后快速回升，缩短3/4度CIT的时间不能改变3/4度CIT的发生比例二级预防：预防血小板降低，减少3/4度CIT的发生比例避免出现严重的CIT发生，减少出血风险,理论上对于既往出现过CIT的患者，采用预防用药是合适的,CIT-二级预防,CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 接受含铂
14、类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分 2 既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等,共识推荐：上周期出现过度以上CIT本周期希望保持方案和剂量不变对于有出血高风险的人重点推荐,长、短效粒细胞集落刺激因子的区别,相同的作用机制,不同的化学结构不同的清除机制不同的使用方式,G-CSF 的不足,易被酶水解和肾脏清除体内半衰期短（约为35个小时）多次注射引起不良反应患者依从性差多周期疗效不佳,24小时内97%的rhG-CSF排除体外,半衰期不随剂量增加而增加,聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子,20KDa聚乙二醇（PEG）,+,rhG-CSF蛋白N末端定点交联,2、PEG
15、-rhG-CSF分子量增大，肾小球滤过减少，中性粒细胞介导清除占主导地位，半衰期为47-72h。,rhG-CSF与PEG-rhG-CSF 清除途径：,G-CSF 与PEG-G-CSF的药动学特性,1、rhG-CSF在体内通过肾脏清除（肾小球滤过）和中性粒细胞介导清除两种途径清除，半衰期为3-5h。,瑞白,新瑞白,PEG-G-CSF 100 g/kg,3,000,G-CSF 100 g/kg,Data on file, Amgen.,PEG-rhG-CSF 独特的中性粒细胞介导清除机制,1、聚乙二醇化的G-CSF肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞介导清除2、粒细胞刺激因子：肾脏清除为主要的清除方
16、式,当ANC 降低时，中性粒细胞介导清除过程减缓，PEG-rhG-CSF在体内蓄积， 血药浓度开始上升，使ANC增高; 而当ANC增高时，中性粒细胞介导清除过程加快，血药浓度迅速下降，ANC 值维持在基线水平之上。这种“自我调节”大大提高了PEG-rhG-CSF 在使用上的安全性。,G-CSF 与PEG-G-CSF的药动学特性,【用法用量】 在化疗给药结束后24或48小时皮下注射本品，推荐使用剂量为100g/kg或6.0mg。儿童和体重低于45kg的发育期少年可按100g/kg计算，或推荐3.0mg,用药时机：PEG-rhG-CSF最佳的使用时间点 化疗后1-2天使用效果最佳,PEG-G-CS
17、F（共识级别 1）每个周期使用6mg治疗，大多数试验在化疗给药结束后1天给予PEG-G-CSF。基于与G-CSF对照的试验表明在化疗给药结束后3-4天给予PEG-G-CSF也是合理的。有限的数据表明在化疗给药当天给予PEG-G-CSF在某些特定的情况下是可以考虑的。有证据支持适用于三周化疗方案。二期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果。还没有足够的数据表明可以支持单周化疗方案。因此不推荐使用。,NCCN指南推荐PEG-rhG-CSF用法用量,本品不良反应发生率均5%，严重程度多为轻度，主要有：以下几项严重不良反应见注意事项：包括脾破裂、急性呼吸窘迫呼吸综合症（ARDS）、严重变态反应、链状细胞
18、疾病、对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性等。,新瑞白不良反应及使用注意事项,使用方便，每周期仅一次给药即可；平稳升白，“自我调节机制”，有效避免中性粒细胞过高；减少感染，半衰期47 h，持续保护患者，显著减少FN的发生率,新瑞白的总结,第 1 观察周期中性粒细胞变化趋势,PEG-rhG-CSF给患者、医生带来的获益,对于患者,对于医生,确保多周期的标准化疗方案得以实施减少FN引起感染等其他并发症的处理减轻医护工作量，实现门诊治疗减少抗生素的使用提高病房周转率，确保医疗资源的合理利用,避免反复注射痛苦降低FN风险确保化疗足疗程、足剂量，按时进行提高化疗疗效缩短住院时间提高患者生活质量减少治疗综合费用，日常生活影响小, 有更多家庭时间,敬请批评指正！,
