1、多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择,内容目录,MM一线治疗的目的和目标年轻MM患者的最佳治疗年老MM患者的最佳治疗其他相关研究课题,MM一线治疗的目的和目标,MM一线治疗的目的,最高的治疗目的是“治愈”。如果MM患者能够持续CR状态10年或更久，可以看作被治愈。目前的治疗目的是延长生命，提高生活质量。长生存一般指OS超过5年或更长。,长生存的影响因素,和患者&疾病相关的因素：年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体状态和对治疗的耐受性和治疗相关的因素：诱导治疗的缓解质量（CR）：治疗方法的选择和调整、剂量、疗程巩固和维持治疗的持续时间安全性管理,一线治疗的目标,在患者耐受的情况下，尽早获得CRC
2、R有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不断延续生命早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极提高疗效持续时间，延缓复发保证必要的疗程进行必要的巩固和维持治疗缓解症状，提高生活质量,年轻MM患者的最佳治疗,年轻MM患者的一线治疗,自体移植的长期生存优于单纯化疗序贯移植可进一步提高疗效；联合移植（一次自体移植减低预处理剂量的异基因移植）的疗效与序贯移植相似新药的应用显著提高了移植的短期和长期疗效,“移植新药”是年轻MM患者的最佳选择,从TT1到TT3：疗效不断提高,治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗1
3、9901995年，231名MM初治患者入组5年EFS为40。随访12年时出现EFS平台，14EFS，20CCR，30OS,TT1,Bart Barlogie et al Blood, 2005, 11:106,Total Therapy 2：方案设计,668 Newly diagnosedRandomizaion,Thalidomide arm,No Thalidomide arm,Transplantation,Maintenance,Induction,VAD, DECP, CAD, DECP,MEL 200 2,First year: IFN+Dex; Second year: IFN,
4、Consolidate,DPACE (Q 3m4),Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34,TT2 长期疗效结果,5年EFS: TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-Thal = 40% vs. 42% vs. 54% CR率： TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41 vs. 59% TT2的5年OS 60%,Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049sTricot et al. ASH 2005, abstract # 423,Total Therapy 3：方案设计,THAL + DE
5、X,Monthly V-DT,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,第 3-4 年,第 2 年,月,V-DTPACE,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,V-DTPACE,V-DTPACE,V-DTPACE,MEL 200 #1,MEL 200 #2,PBSC,第 1 年,THAL + DEX,N=303,剂量和方案：V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天D DEX 40 mg 第1 4天T THAL 200 mg 每天4天 连续静脉输入:P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m
6、2 E 依托泊苷 40 mg/m2,TT3 长期疗效结果,TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植TT3：18个月时CR/nCR率高达802年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77%2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83%,Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049sTricot et al. ASH 2005, abstract # 423,从TT1到TT3：新药序贯移植，MM可能不再是不可治愈的疾病！,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15
7、,20,Years from date of start of treatment,TT2,TT1,50% 10-yr EFS w/ TT3,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15,20,Years from date of first CR,TT2,TT1,60% 10-yr CCR w/ TT3,10年CCR=治愈,TT3,TT3,Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516,TT2+ThalTT2-Thal,年老MM患者的最佳治疗,新药联合化疗提高了年老患者的生存预后,传统化疗（MP/M2）的疗效：CR10%，中位生存3年左右新药
8、联合化疗的CR率在1030左右，长期生存与单次自体移植患者结果相当新药联合化疗的方案包括：MPT/ MPV/ MPRVRD/ VDD/ V-Cy-Dex,17,III期VISTA临床研究的更新结果 来自2008 EHA会议,Jess F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10
9、 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson1511Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. S
10、chlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Un
11、iversita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium,18,试验背景,对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方
12、案。MP的CR率: 4%14MP的中位OS : 2937 months13万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,989% PR ，其中32% CR中位 TTP 为27.2 月8OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月8,1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson
13、 et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218.7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72.4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78.9. Mateos et al. Haematologica 20
14、08;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609.10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.,VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为新诊断MM的标准治疗,VMP1-4疗程硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-45-9疗程硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4,MP1-9疗程
15、马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4,随机,6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同,国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病65岁 或 65 岁而不适合移植; KPS 60%,首要终点: TTP次要终点: CR率, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO),20,严格的疗效与安全性评估,独立的数据监察委员会 (IDMC)意向治疗分析(所有随机化的受试者)采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进
16、展采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria）评估安全性IDMC 每月对安全性数据进行监查,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.,21,严格的疗效与安全性评估,测量出现事件的时间至疾病进展时间 (TTP): 从随机分组到首次出现PD/复发证据的时间无疾病进展生存期(PFS): 从随机分组到首次出现PD/复发证据或死亡的时间PD 包括从CR出现复发，定义为免疫固定电泳从阴性变为阳性至下次治疗间隔时间 (TNT): 从随机分组到下次方案第一剂用药时间，包括治疗间隔期（TFI）TFI:从研究药物末次给药到下
17、次方案第一剂给药时间,22,结果,从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。IDMC于2007年9月建议中止试验基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势,*比值比Odds ratio,23,患者人口学特征和疾病情况,24,治疗反应VMP组的高CR率,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.,25,治疗反应VMP组的高CR率,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al
18、. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2,VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR此外, 38 (11%) 名患者出现了依据EBMT标准的MR; 相应的, 仅有18 (5%) 人为VMP方案的“真正”无反应者。,*CT 或尿检,26,起效时间&疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应,*治疗有效的患者的中位时间；
19、值计算基于研究的整体人群,27,至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了52%,VMP: 24.0 月 (83 事件)MP: 16.6 月 (146 事件)HR = 0.483, p 4 个周期: 1 & 2年时 OS率: 98,5% & 89%治疗相关死亡事件: VMP组 1% vs MP组2%,中位随访时间 25.9 monthsVMP: 未达到中位OS (75 人死亡); 3年OS 率= 72%MP: 未达到中位OS(111人死亡); 3年OS率 = 59%HR = 0.644, p = 0.0032,30,VMP显示出不同亚组间 OS获益,对 VMP有利,对MP有利,31,TF
20、I 和TNT的关系,治疗时间段,无治疗间隔期（TFI）,至下次治疗时间（TNT）,下次治疗,VMP组未达到TNT vs MP组20.8月 (p=0.000009)VMP组患者接受二线治疗的风险要低 48%对于VMP 组vs MP组患者, 36% vs 52% 在第2年开始了二线治疗VMP组未达到 TFI vs MP组9.4月 (p=0.0001),32,VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效,TTP,OS,年龄 75岁vs 75 岁,肌酐清除率 60 vs 60 mL/min,高危 (t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细胞遗传学风险（FISH检测）,33,不良
21、事件严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36%,VMP组总的外周神经病变发生率为 44%, 包括级14%, 2级 17%截至数据分析时，74% 的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平 (56%) 或至少降低级严重程度 (18%) （中位时间个月）带状疱疹在VMP组更常见 (13% vs 4%); 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者， VMP组仅为3%VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1% vs 2%),34,治疗耐受性,第14周期: 初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高；第59周期: 每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高; VMP和M
22、P组的毒性反应相近对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长EHA 2008会议上发言; Palumbo et al, Abstract 0207, Poster Session 1, Friday June 13,35,耐受性与安全性,VMP方案患者耐受性较好；患者维持治疗的中位时间为46周（8个周期），而MP组为39周（7个周期）两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度 (M=99%, P=100%)在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTC QLQ-C30)在两组间的差异,36,结论,在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，VMP 显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点
23、体现了显著优势在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。迅速而持久的CR率TTP 和TNT/TFI时间显著延长VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。VMP耐受良好本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗1,1. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.,报告小结,大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离“治愈”的目标越来越接近一线治疗的目标是：在患者耐受的情况下，早期获得CR，并提高疗效维持时间；同时改善症状，提高生活质量新药联合序贯移植是年轻患者的最佳治疗；新药联合化疗是年老患者的最佳治疗其他值得研究的课题包括：异基因的治疗地位；并发症、合并疾病和不良反应的控制；治疗方法的联合应用与治疗方案的调整等。,谢谢！,
